64872-77-1 / 硝酸布康唑的藥理作用

背景及概述^[1][2]

咪唑類抗真菌藥物近年發展十分迅速，硝酸布康唑(butoconazolenitrate)的化學名為1-[4-(4-氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基)硫]丁基]-1H-咪唑硝酸鹽。硝酸布康唑分子式：C19H17Cl3N2S·HNO3，相對分子質量474.79?；纠砘再|：硝酸布康唑為白色至微黃色的結晶或結晶性粉末，無臭。在甲醇、乙醇、丙酮中微溶，在乙醚、水、0.1mol·L-1鹽酸溶液中幾乎不溶。熔點：160～164℃，熔融時同時分解。酸布康唑適用于治療外陰陰道念珠菌病，但其詳細抗真菌活性的機制還不清楚；推測其作用機制與其他咪唑類衍生物一樣，是通過抑制類固醇的合成而起作用。咪唑類通常通過抑制羊毛甾醇向麥角甾醇的轉化，最后引起真菌細胞膜脂質組成的改變。細胞膜結構的改變引起細胞滲透性的變化，最終引起真菌細胞滲透性失?；蛏L抑制，即抑制甾類物質的合成。不過，本品在體內對白念珠菌的作用優于其他已上市的同類藥物。

藥理作用^[1]

硝酸布康唑的抗菌譜與其他咪唑類化合物類似。對革蘭陽性細菌具有抗菌活性，對革蘭陰性細菌無活性，對曲霉屬真菌和念珠菌抗菌活性良好。體外對念珠菌屬、毛癬菌屬、小孢子菌屬、表皮癬菌屬有抑制作用，對一些革蘭陽性細菌也有一定抑制作用。臨床上對白念珠菌、熱帶念珠菌等引起的陰道感染高度有效。小鼠白念珠菌感染模型研究表明，硝酸布康唑的體內抗真菌活性優于咪康唑溶液(商品名：達克寧)、1%克霉唑(商品名：凱妮汀)和10萬U·g-1制霉菌素(商品名：米可定)。劑量-效應實驗顯示，0.25%布康唑與4%咪康唑的藥理活性相似。

藥動學^[1]　

從陰道給予氚標記的布康唑，約5%放射性物質從腎臟和消化道排出，其中經腎臟、消化道各占一半。從陰道回收到93%的放射性物質，加上尿液和大便排出5.5%，幾乎回收到所有放射性物質。婦女陰道內給予2%布康唑乳膏，平均藥物回收量為1.7%(1.3%～2.2%)，血漿中原型藥物和其代謝物的達峰時間為12～24h，峰濃度為相當于放射當量13.6～18.6ng·mL-1。單劑量給予含布康唑100mg的標準或緩釋乳膏5g后，用高效液相色譜(HPLC)法測定標本中布康唑的含量，觀察陰道中能夠檢測到硝酸布康唑的時間長度。研究開始2d內，兩試驗組受試者陰道中均有布康唑存在。緩釋組陰道中能夠檢測到布康唑，第3天7例，第4天5例，第7天1例。標準組僅第3天1例，之后均無藥物存留。分析這些數據表明，標準乳膏的平均陰道滯留時間為2.57d，緩釋處方則為4.20d。

毒理作用 ^[1]

國外大量臨床試驗表明，本品具有較好的安全性，對人體的心血管系統、呼吸系統和神經系統未見明顯的不良影響。

1. 急性毒性　

大鼠灌胃給予布康唑后，有低至中等的急性毒性作用，對大鼠的半數致死劑量(LD50)為1720mg·kg-1。初步的急性毒性研究(單劑量給藥)表明，硝酸布康唑無明顯毒性，灌胃或腹腔注射后，小鼠LD50分別>3200mg·kg-1或>1600mg·kg-1；大鼠LD50分別>3200mg·kg-1(雄性)、1720mg·kg-1(雌性)或940mg·kg-1。

2. 長期毒性　

實驗動物灌胃給予布康唑后，僅引起肝臟酶活性的輕微變化，以及腎臟對毒性作用的細胞變化。

3. 致突變作用

通過多項實驗研究，包括Ames實驗、酵母基因轉換實驗、CHO細胞的染色體畸變實驗、CHO/HGPRT點突變實驗、小鼠微核實驗和大鼠顯性致死實驗等，表明硝酸布康唑無致突變作用。采用Ames法評價硝酸布康唑的致突變性，所用菌株分別為鼠傷寒沙門菌TA-1535、TA-1537、TA-1538、TA-98、TA-100和釀酒酵母D4菌株，所有菌株均添加經三氯聯苯誘導的大鼠肝微粒體酶。每皿含硝酸布康唑0.1，1.0，10.0或100.0μg(鼠傷寒沙門桿菌實驗)，或硝酸布康唑0.1μg(釀酒酵母D4菌株實驗)劑量下，未檢測到致突變作用。而在500μg(鼠傷寒沙門桿菌實驗)或1～500μg(釀酒酵母D4菌株實驗)劑量下，硝酸布康唑對所有鼠傷寒沙門桿菌和釀酒酵母菌均具有殺菌作用。

4.生殖毒性　

1）對生育能力的影響　

家兔或大鼠灌胃給予硝酸布康唑30或100mg·kg-1·d-1(分別相當于3，10倍人體劑量)，未見生育力受損。

2）對受孕的影響　

妊娠大鼠于器官形成期陰道內每日給予硝酸布康唑6mg·kg-1，引起吸收率增加，胎數減少，未見致畸現象。在此劑量下，大鼠血清中布康唑濃度為臨床上陰道用藥治療劑量下人血清中藥物濃度的130～353倍。妊娠大鼠在胎鼠器官形成期灌胃給予50mg·kg-1·d-1(相當于人體劑量的5倍)未見明顯不良反應。灌胃給予100，300或750mg·kg-1·d-1(分別為人體劑量的10，30和75倍)，引起胎鼠畸形，表現為腹壁缺損和腭裂，并可引起母體明顯的應激反應。然而，在母兔達到應激劑量(150mg·kg-1·d-1，24倍人體劑量)時仔兔未見任何不良反應。類似其他抗真菌藥物，布康唑可引起大鼠分娩時難產，但該作用在家兔表現不明顯，即使劑量達到100mg·kg-1·d-1(16倍人體劑量)。

臨床試驗^[1]　

在一項多中心、平行、隨機、雙盲試驗中，比較給予硝酸布康唑乳膏3d和給予咪康唑乳膏(商品名：達克寧)7d的療效和安全性。共納入陰道念珠菌病的非妊娠患者271例，每例受試者均于晚上將藥物塞入陰道后穹隆。271例受試者均納入安全性評價，225例納入療效評價(布康唑組111例，咪康唑組114例)。療程結束后8～10d，布康唑組88%患者念珠菌培養呈陰性，咪康唑組為91%；布康唑組臨床治愈80%，咪康唑組為82%。療程結束后13d，布康唑組73%患者仍保持念珠菌培養陰性，咪康唑組為69%，布康唑組78%患者癥狀未復發，咪康唑組為80%。兩組的療效和安全性相當。由于硝酸布康唑乳膏療程更短，可增加患者依從性。

從上述臨床研究可以看出：本品比咪康唑的用藥時間更短，患者的依從性更好，更易于接受。“短程療法”在臨床更受歡迎，這類藥品亦逐步取代傳統藥物，成為主導產品。

安全性^[1]　

本品于1986年在美國首次上市，1995年美國批準其為OTC藥物。2%硝酸布康唑陰道乳膏已在美國、加拿大、墨西哥、巴西、西班牙、葡萄牙及安道爾共和國等國認可使用，2%硝酸布康唑陰道乳膏(Gynazole-1)已被21個東歐國家和地區及新加坡認可使用。

制備^[2]

以4-氯芐基氯為起始原料，經Grignard反應、縮合、氯化、縮合、成鹽等5步反應制得目標化合物.

1）1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇(2)的制備

反應瓶上裝置攪拌器、回流冷凝管和滴液漏斗，冷凝管和滴液漏斗的上口裝有氯化鈣干燥管。瓶內放置鎂粉(12g，0.5mol·L-1)和無水乙醚(200mL)，在滴液漏斗中混合4-氯芐基氯(80g，0.497mol·L-1)和無水乙醚(160mL)。向反應瓶中加入2～3mL芐氯醚混合液，當鎂粉表面有氣體產生，溶液呈渾濁并有乙醚回流時，開動攪拌，慢慢滴加其余混合液，控制滴加速度，維持乙醚溶液呈微沸狀態，加完后繼續回流15～20min至鎂粉基本消失。將環氧氯丙烷(46g，0.497mol·L-1)與無水乙醚(200mL)混合液在攪拌下自滴液漏斗加到上述制好的格氏試劑中，控制滴加速度，維持乙醚溶液呈微沸狀態，約1h滴完。加完后，在溫水浴上繼續回流1h然后在冰浴冷卻下緩緩加入400mL冰冷的10%氯化銨水溶液分解加成產物。收集醚層，用等體積的水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。放置過夜后，濾去硫酸鎂，濃縮。減壓蒸餾，收集130-135℃/1.5mmHg的餾分，得無色油狀液體80g，直接用于下步反應。

2）1-〔4-(4-氯苯基)-2-羥基-丁基〕咪唑(3)的制備

反應瓶中加入咪唑(24g，0.352mol·L-1)和干燥的冷DMF(2000mL)，攪拌下分批加入鈉氫(7.9g，0.329mol·L-1)，常溫攪拌至無氣體產生后，升溫至60℃。將化合物2(80g)與DMF(100mL)混合液在攪拌下自滴液漏斗滴加到反應瓶中，控制滴加速度，維持60℃，滴完后繼續反應1h，然后向反應液中緩慢加入冷水至固體全部析出。過濾，得到66g化合物3，收率52.8%(以4-氯芐基氯計)，熔點108～110℃。

3）1-〔4-(4-氯苯基)-2-氯-丁基〕咪唑(4)的制備

將化合物3(60g，0.238mol)加入到氯化亞砜(300mL)中，加熱到65-70℃，反應1h，減壓蒸除氯化亞砜，殘留物用二氯甲烷溶解，分別用10%碳酸鉀溶液和水洗滌，無水硫酸鎂干燥，去除硫酸鎂后，減壓濃縮得到褐色膏狀物1-〔4-(4-氯苯基)-2-氯-丁基〕咪唑(4)，直接用于下步反應。

4）1-〔4-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯基)硫代丁基〕咪唑硝酸鹽(硝酸布康唑)的制備

化合物4加入丙酮(1000mL)，2，6-二氯苯硫酚(85g，0.475mol·L-1)，無水碳酸鉀(64g，0.46mol·L-1)，加熱至回流反應過夜，反應完畢后加入水(1000mL)和乙酸乙酯(1000mL)，分液，乙酸乙酯層分別用飽和碳酸鉀溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。去除硫酸鎂后，冰浴下滴加65%硝酸，至無沉淀產生。過濾收集固體，用無水乙醇重結晶，得白色晶體81g，收率71.7%，HPLC純度99.6%，熔點160-162℃。

主要參考資料

[1] 抗真菌新藥———硝酸布康唑

[2] 硝酸布康唑的合成