65141-46-0 / 尼可地爾的作用機制

首先來看一下它的臨床應(yīng)用簡史。1975年尼可地爾由日本中外制藥合成，1984年即作為抗心絞痛藥物在日本上市；1993年，為了給心血管急危重期提供有力武器，針劑投入臨床，特別用于不穩(wěn)定型心絞痛，并在2007年增加了其急性心衰的適應(yīng)癥。急性心衰的治療。2012年，屬于中國人的注射用尼可地爾瑞科喜在中國成功問市。國外應(yīng)用多年，臨床成熟安全。

作用機制

從分子結(jié)構(gòu)來看，尼可地爾是一種全新化合物，它以煙酰胺為基本骨架，同時又具有硝酸基，這一獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)賦予了尼可地爾與硝酸酯類截然不同的作用機制。它既有類硝酸酯作用，能夠擴張大冠脈，舒張容量血管，減少前負(fù)荷，又有獨特的雙重鉀離子通道開放作用，擴張微小冠脈，增加冠脈血流，降低后負(fù)荷，模擬缺血預(yù)適應(yīng)，保護心肌。雙重機制，協(xié)同作用，有效治療心絞痛。

藥理作用

首先，ATP敏感的鉀離子通道開放作用，是尼可地爾發(fā)揮抗心絞痛的一個獨特作用機制：

尼可地爾可以開放血管平滑肌細(xì)胞膜上的KATP（鉀離子）通道，引起鉀離子外流，導(dǎo)致細(xì)胞膜出現(xiàn)超極化，而超極化會抑制電壓依賴的鈣離子通道的開放，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流減少。同時，它的類硝酸酯作用還能以不依賴NO途徑直接激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致cGMP生成增加，降低了Ca2+了敏感性，激活鈣離子泵，引起鈣離子外流。進而發(fā)揮作用。因此，尼可地爾通過類硝酸酯作用和KATP通道開放作用，可以有效地降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，降低收縮蛋白對鈣離子敏感性，從而舒張血管，增加血流供應(yīng)，緩解心絞痛。

不耐藥機制

硝酸酯類藥物在血管平滑肌與細(xì)胞內(nèi)SH基結(jié)合產(chǎn)生NO，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）生成增加，后者使平滑肌Ca離子內(nèi)流減少，血管平滑肌松弛使血管擴張。由于長期的口服以及持續(xù)的靜脈滴注，容易導(dǎo)致巰基耗竭，影響NO的生成，產(chǎn)生耐藥性。2007年國外的一篇基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾的硝酸醇結(jié)構(gòu)可以直接激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷的升高。由于這一作用不依賴NO的生成，所以不存在巰基消耗的問題，因此我們說尼可地爾無硝酸酯類耐藥性的發(fā)生。