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磷酸西他列汀( sitagliptin phosphate，1) 是一種新型抗 2 型糖尿病藥物，由默沙東公司研制開發，于2006 年 10 月經美國 FDA 批準上市，是第 1 個用于治療 2 型糖尿病的二肽基肽酶 Ⅳ( DPP-4) 抑制劑類藥物。磷酸西他列汀治療 2 型糖尿病效果十分理想。作為一種新型抗糖尿病藥物，磷酸西他列汀具有血糖依賴性，降糖作用適中，在增加胰島素分泌的同時不會發生低血糖，有效減輕饑餓感等優勢，且無惡心嘔吐、水腫及增加體質量等副作用。
目前已報道的合成磷酸西他列汀的方法較多，概括起來主要有以下 2 種合成策略: 一是(R) -3-(叔丁氧羰基氨基) -4-( 2，4，5-三氟苯基)丁酸(8) 和 1，2，4-三唑并吡嗪(9)縮合，脫保護來制備磷酸西他列汀；另一種是二酮化合物 2 與 1，2，4-三唑并吡嗪(9) 縮合，經烯氨化、不對稱催化氫化制備磷酸西他列汀， 最近默沙東公司報道了二酮化合物(2) 與 1，2，4-三唑并吡嗪(9) 的縮合物通過生物轉氨酶反應一步合成磷酸西他列汀。
上述制備方法不同程度地存在原料成本高、反應操作復雜、使用貴金屬催化劑、反應時間長等缺陷。
呂承林等設計了一條新的合成路線：以 2，4，5-三氟苯乙酸為原料，與 2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮縮合得到二酮化合物2，2在甲醇中加熱脫羧得到-酮酯(3)，3 與 (S) -苯甘酰胺反應得到手性烯胺(4)，4 經硼烷/L-二苯基脯氨醇(CBS催化劑)不對稱還原得到一對非對映異構體 5a 和 5b，其中，5a 經切除手性輔助基、Boc 保護氨基、水解共 7 步反應得到關鍵中間體(R) -3-( 叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(8) ，8 在 EDC 作用下與1，2，4-三唑并吡嗪縮合、 脫除 Boc 保護基制得目標產物 1，總收率為33% ，整個合成路線如圖 1 所示。
經查閱歐洲藥典及美國藥典得到磷酸西他列汀含量測定的色譜條件為：流動相乙腈-1.36 g/L 磷酸二氫鉀-磷酸緩沖液（磷酸調 pH 為2.0）（ 15∶85），流速 1.0 mL/min，柱溫 30 ℃，檢測波長為 205 nm。考慮到此流動相其鹽溶液部分pH 為 2.0 過酸，可能會對色譜柱損害，故不予考慮。查閱相關文獻得磷酸西他列汀含量測定的色譜條件為：甲醇-0.1%高氯酸 (32∶68)，流速1.0 mL/min，柱溫30 ℃，檢測波長 268 nm。
將磷酸西他列汀對照品在上述色譜條件下進行進樣分析，其主峰保留時間約 30 min，保留時間過長，多次更改甲醇-0.1%高氯酸比例及流速調整主峰保留時間，考察柱溫對色譜峰的影響，同時將磷酸西他列汀對照品按照紫外分光光度法在 200~350 nm 波長范圍內進行全波長掃描，確定其最大吸收波長。最終得到磷酸西他列汀含量測定的色譜條件為：流動相甲醇-0.1%高氯酸（45∶55），流速 0.8 mL/min，柱溫為 25 ℃，檢測波長為205nm。
試驗中調整甲醇-0.1%高氯酸比例制備供試品溶液，按照上述色譜條件于 0、 4、8、12 和 24 h 進樣，觀察其主峰峰面積變化，考察其穩定性，發現磷酸西他列汀在甲醇-0.1%高氯酸任何比例的溶液中都較穩定，其RSD值均小于 2.0 %，且進樣分析時色譜峰峰形好。為方便實驗操作，故采用流動相作為磷酸西他列汀稀釋液溶解藥品。
經查閱歐洲藥典得磷酸西他列汀片的溶出方法為：轉速 50 r/min，溶出介質0.01 mol/L HCl(1000 mL)，溶出時間 30 min。查閱其他相關資料得磷酸西他列汀片的溶出方法為：轉籃法，轉速100 r/min，溶出介質水(900 mL)，溶出時間30 min。為了更好地考察磷酸西他列汀在不同 pH條件下的溶出行為，采用水、 0.01 mol/L HCl、PBS4.5及PBS6.8 作為 4 種溶出介質；考慮到人體胃腸道的生理環境及蠕動速度，擬定轉速為50 r/min。最終得到磷酸西他列汀片的溶出方法為：漿法，轉速 50 r/min，溶出介質水、0.01 mol/L HCl、 PBS4.5 及PBS6.8（1000 mL），溶出時間60 min。
為使試驗操作簡便易行，試驗中采用紫外分光光度法進行溶出樣品溶液的測定。由于采用紫外分光光度法測定樣品溶液的吸光度時，以樣品溶液的吸光度度數在 0.3~0.7之間為宜，試驗中通過確定將溶出樣品溶液的濃度稀釋 5 倍，使其吸光度度數在 0.3~0.7 之間。
[1]呂承林,沈方亮,孫鑫哲,張興賢.2型糖尿病藥物磷酸西他列汀的合成[J].中國新藥雜志,2014,23(13):1574-1578.
[2]張金芬,周禹宏,李繼彬,邢正英,房志仲.磷酸西他列汀片的質量控制[J].天津醫科大學學報,2018,24(01):73-77.
[3]呂飛,歐陽雪宇,李瑞豐,趙靜雪,魏永燕.涉及西他列汀的中國專利申請分析與預警[J].中國醫藥生物技術,2015,10(03):280-285.