手機掃碼訪問本站
微信咨詢
【背景及概述】[1][2]
丙谷胺是最早發現的促胃液素拮抗劑，它和benzotript都是glutaramicacid的衍生物。丙谷胺，也是一種消旋化合物，其名稱為(±)-5-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸，英文名為proglumide,收錄在中國藥典2000年版二部96頁，為胃泌素受體的拮抗劑，化學結構與胃泌素(G-17)及膽囊收縮素(CCK)二種腸激肽的終末端化學結構相似。其功能基團酰胺基特異性與胃泌素競爭壁細胞上胃泌素受體，因而能明顯抑制胃泌素引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌，對組胺和迷走神經刺激引起的胃酸分泌作用不明顯。
能增加胃粘膜氨基己糖的含量，促進糖蛋白合成，對胃粘膜有保護和促進愈合作用，能改善消化性潰瘍的癥狀和促使潰瘍愈合。治療消化性潰瘍和胃炎不發生胃酸分泌的反跳現象，治療終止后仍可使胃酸分泌處于正常水平達半年之久。此外，丙谷胺還具有利膽作用，途徑有三：①通過刺激膽汁酸非依賴性膽汁分泌，有利于排石和沖洗、疏通膽道；②改變膽汁中成石因素，使重碳酸鹽濃度和排量明顯增加，而游離膽紅素、膽固醇以及鈣離子的濃度降低；③通過拮抗CCK，抑制內生性CCK的促膽囊收縮作用而使膽囊容量擴充，使膽囊內膽汁成分稀釋，從而可預防成石。丙谷胺常用于胃和十二指腸潰瘍，慢性淺表性胃炎，十二指腸球炎。
目前，已報道的丙谷胺產品大多為消旋丙谷胺。消旋丙谷胺的每日給藥劑量偏大，且其手性異構體混合給藥也會加重肌體代謝負擔。文獻報道過采用酶拆分制備光學純丙谷胺。盡管酶拆分具有很多優點，但該報道中酶拆分的轉化效率較低，光學純度也不夠高，工業化實現仍然存在較多瓶頸因素。文獻也報道了光學純丙谷胺的全合成報道，但采用了多個保護與脫保護的步驟，技術路線比較繁瑣。為了克服上述缺陷，解決本領域存在的上述技術問題，亟需開發手性丙谷胺以及制備手性丙谷胺的簡便方法。
【適應癥】[3]
用于胃和十二指腸潰瘍、胃炎(如慢性淺表性胃炎)及十二指腸球炎。
【規格】[3]
膠囊劑：200mg。片劑：200mg。
【用法用量】[3]
1.成人：口服給藥，一次400mg，一日3～4次，餐前15分鐘服用，連用30～60日，亦可根據胃鏡或X線檢查結果調整用藥時間。
2.兒童：口服給藥，一次10～15mg/kg，一日3次，餐前15分鐘服用，療程視病情而定。
【藥理作用】[3]
本品為膽囊收縮素受體和胃泌素受體拮抗藥，其分子結構與胃泌素(G-17)及膽囊收縮素(CCK)兩種腸激肽的終末端分子結構相似，故功能基團酰胺基能特異性與G-17競爭壁細胞上G-17受體，明顯抑制G-17引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌，增加胃黏膜氨基己糖的含量，促進糖蛋白合成，保護胃黏膜，從而改善消化性潰瘍的癥狀和促進潰瘍的愈合。本品對因組胺和迷走神經刺激引起胃酸分泌的抑制作用不明顯，治療消化性潰瘍和胃炎不發生胃酸分泌的反跳現象，終止治療后仍可使胃酸分泌處于正常水平達半年。因本品抑制胃酸分泌的作用較H2受體拮抗藥弱，臨床已不再單獨用于治療潰瘍病，但近來其利膽作用較受重視。
【不良反應】[3]
偶有失眠、瘙癢、口干、便秘、腹脹、下肢酸脹等，亦有短暫性白細胞減少和輕度氨基轉移酶升高的報道。
【禁忌】
1.對本品過敏者禁用。
2.膽囊管及膽道完全梗阻的患者禁用。
【注意事項】[3]
1.經本品治療后癥狀緩解的患者，并不能排除胃癌的可能，故用藥前應先排除胃癌。
2.用藥期間應避免煙、酒、刺激性食物和精神創傷。
【藥物相互作用】[3]
1.與其他抗潰瘍藥(如H2受體拮抗藥)合用，可增強抑制胃酸分泌的作用而加速潰瘍的愈合。
2.與嗎啡合用，可增強嗎啡的止痛作用和延長其作用持續時間。
3.本品可拮抗氟哌啶醇的作用使運動障礙加重，故治療亨廷頓舞蹈病時兩者不能合用。
【制備】[4]
1) N-苯甲酸答氨酸的制備
于1000 mL三口燒瓶中加入谷氯酸鈉50 g，水400 mL及適量NaOH.攪拌溶解，調pH 7～8，于2℃以下同時滴加苯甲酰氯37.2 mL和40%NaOH，控制反應溫度在5℃以下，pH 8加畢.于5℃以下反應1 h，用30%HCI調pH 1.5，冷卻、結晶、過濾、干燥，得N-苯甲酰谷氨酸粗品71.8 g，mp 134~140℃。
2) 丙谷胺的制備
取N-苯甲酰谷氨酸粗品60 g(10.24 mot)，醋酐30 g(0.22 mo1).甲苯75 mL，加予500 mL三口瓶中，85℃反應30min，常壓蒸至無液體滴出(甲苯回收套用)，加冰水300 mL.二丙胺80mL待溶.在0℃反應l h，加乙酸調pH 4.5，攪拌，結晶，過臆.濾餅不經干燥直接加適量.蒸餾水、碳酸鈉與活性炭于80℃脫色30Min，趁熱過濾，濾液調pH 4.5，冷卻，結晶，過濾，干燥得精品39 g，mp l48～151℃，總收率53.79%
【主要參考資料】
[1] 消化系統病學詞典
[2] 占偉;賴永新.一種手性丙谷胺的制備方法與藥用組合物CN201510612887.4，申請日2015-09-23
[3] 新編臨床藥物學
[4] 李勤耕, 傅渝濱. 丙谷胺的合成工藝改進[J]. 中國藥物化學雜志, 1995, 5(1): 54-55.