67914-86-7 / cis-甲磺酸-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環-4-基]甲酯的制備

背景及概述^[1]

目前，抗感染藥物已成為全球僅次于心血管系統藥物、中樞神經系統藥物的第三大類藥物，在世界市場上占有重要份額。伊曲康唑作為抗感染類藥物的代表品種，已成為2006年度的全球暢銷品種，而且憑借其獨特的作用方式，極好的療效，市場份額大有增加的趨勢。順式 2 (2，4 二氯苯基) 2 ([1，2，4] 三唑 1 甲基) [1，3]二氧戊環 4 甲基甲磺酸酯是合成抗真菌藥物的重要中間體，同時也是合成伊曲康唑的必需中間體，對其新合成工藝的研究開發具有重要的意義。

順式 2 (2，4 二氯苯基) 2 ([1，2，4] 三唑 1 甲基) [1，3]二氧戊環 4 甲基甲磺酸酯因涉及立體旋光結構，合成難度很大。目前，國際上其合成工藝路線主要以二氯苯乙酮為原料經溴化，濃硫酸催化與甘油縮合后酯化，得到溴代酯后在甲醇鈉催化下與1，2，4 三氮唑縮合、水解，柱層析分離異構體得到順式醇，然后用甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯；或用溴代酯在氫化鈉催化下與1，2，4 三氮唑縮合、水解，柱層析分離異構體得到順式醇，然后用甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯。

工藝路線①存在如下缺點：首先對2，4 二氯苯乙酮進行自由基溴代，由于苯乙酮的甲基上存在三個氫原子，深度溴化不可避免，不夠經濟、環保；在與丙三醇縮合時都采用濃硫酸做催化劑進行縮合，不可避免的產生大量的廢酸，后處理比較繁瑣；同時都是在水解后對順式醇與其異構體通過柱層析的方法進行分離提純，成本高不利于大生產；工藝路線②采用氫化鈉催化溴代酯與1，2，4 三氮唑縮合，通過柱層析分離提純順式醇，由于氫化鈉價格昂貴在潮濕空氣中能自燃，遇酸類、水、鹵素和氧化劑等能發生強烈的化學反應，易引起燃燒或爆炸，故工業生產成本高、危險性大，同時柱層析也不利于工業化生產。

制備^[1]

一種順式 2 (2，4 二氯苯基) 2 ([1，2，4] 三唑 1 甲基) [1，3]二氧戊環 4 甲基甲磺酸酯的合成方法，包括如下步驟：(1)首先以間二氯苯為原料，與溴乙酰溴進行付 克反應；(2)而后在雜多酸TiSiW12O40/SiO2催化下與甘油縮合；(3)與苯甲酰氯酯化；(4)在碳酸鈉催化下與1，2，4 三氮唑縮合，水解重結晶后得順式醇；(5)用甲磺酰氯酯化得到產品。反應方程式如下：

1)2 溴 1 (2，4 二氯苯基)乙酮的合成

向500mL三口燒瓶中放入無水三氯化鋁150g(1.12mol)，加入間二氯苯147g(1.00mol)，室溫下攪拌，慢慢滴加溴乙酰溴201g(1.00mol)滴加完畢后再繼續于室溫攪拌30分鐘，慢慢升溫至50 55℃，并在此溫度下攪拌5小時，將反應液倒入冰水中冰解，冷卻至室溫，用500mL 二氯甲烷分兩次提取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾回收溶劑，殘留物重結品，得白色刺激性固體240g，收率90.0％。

2)中間體I的合成

向1000mL四口燒瓶內加入上步得到的固體268g、甘油92g、甲苯及催化劑TiSiW12O40/SiO21.3g，加熱回流共沸脫水，(以分不出水為準)。反應結束后過濾回收催化劑，再生后循環使用，母液用氫氧化鉀洗滌，無水MgSO4干燥，減壓回收溶劑后得到黃色油狀物(可用GC分析)，收率為94％。

3)順式溴代酯的合成

向1000mL四口燒瓶加入三乙胺，然后抽入上述溴化物341g，攪拌溶解后冷至10℃以下，滴加苯甲酰氯，3小時左右滴完。滴完后30℃下繼續反應2小時，減壓回收三乙胺，然后加入水，氯仿，分層，有機相用鹽酸洗滌、無水Na2SO4干燥，減壓回收氯仿后得到油狀物，加入甲醇，攪拌后析出固體，抽濾后烘干得粗品，再用甲醇重結晶得到順式溴代酯260g，收率58％，mp：117 120℃。

4)順式醇的合成

向1000mL四口燒瓶中加入DMF，順式溴代酯446g，1，2，4 三氮唑69g，碳酸鈉53g，攪拌加熱回流，然后加入水、30％堿液，保溫2小時后，降溫至30℃，攪拌1小時，離心、水洗甩干得到順式醇粗品。粗品用甲苯和甲醇重結晶，過濾、烘干后得順式醇精品205g，收率62％，mp：135 140℃。

5)甲磺酸活性酯的合成

向1000mL四口燒瓶中加入三乙胺，然后加入順式醇，攪拌溶解降溫至5℃，然后滴加甲基磺酰氯，加完后升溫至25℃，保溫5小時后回收溶劑，加適量水攪拌5小時后過濾、洗滌、干燥，再重結晶得359g順式 2 (2，4 二氯苯基) 2 ([1，2，4] 三唑 1 甲基) [1，3]二氧戊環 4 甲基甲磺酸酯，為白色或類白色固體，收率88％，mp：96 100℃。

主要參考資料

[1] CN101302213. 順式-2-(2,4-二氯苯基)-2-([1,2,4]-三唑-1-甲基)-[1,3]二氧戊環-4-甲基甲磺酸酯的制備方法