68-89-3 / 安乃近的制備方法和藥理毒理報(bào)道

背景及概述^[1-2]

安乃近屬于解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，上市至今已有100年歷史，其療效確切，使用方便，劑型多樣，價(jià)格低廉，多年來在醫(yī)學(xué)臨床上發(fā)揮著重要的作用。在世界上許多國家有廣泛市場，尤其在發(fā)展中國家得到廣泛應(yīng)用，需求量很大。主要用于退熱，亦用于治療急性關(guān)節(jié)炎、頭痛、風(fēng)濕性痛、牙痛及肌肉痛等。

適應(yīng)癥^[1]

用于高熱時(shí)的解熱，也可用于頭痛、偏頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等。本品亦有較強(qiáng)的抗風(fēng)濕作用，可用于急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但因本品有可能引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，很少在風(fēng)濕性疾病中應(yīng)用。

注意事項(xiàng)^[1]

（1）本品與阿司匹林有交叉過敏反應(yīng)。

（2）本品一般不作首選用藥，僅在急性高熱、病情急重，又無其他有效解熱藥可用的情況下用于緊急退熱。

（3）本品用藥超過1周時(shí)應(yīng)定期檢查血象，一旦發(fā)生粒細(xì)胞減少，應(yīng)立即停藥。

藥理毒理^[1]

本品為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，易溶于水，解熱、鎮(zhèn)痛作用較氨基比林快而強(qiáng)。

藥代動(dòng)力學(xué)^[1]

口服吸收完全，于2小時(shí)內(nèi)血藥濃度達(dá)峰值，T1/2約1～4小時(shí)。

制備^[2]

步驟1、4-N-去甲基安乃近的制備

將20.3克4-氨基安替比林(AA)(0.1mol)，10.4克亞硫酸氫鈉(0.1mol)，3克多聚甲醛(0.1mol)和100毫升95％乙醇加入到250毫升的反應(yīng)瓶中，攪拌并加熱回流反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液降低到45℃后向反應(yīng)液中加入固體4-N-去甲基安乃近引發(fā)結(jié)晶，激烈攪拌半小時(shí)后，過濾收集固體得4-N-去甲基安乃近30.3克，收率為90％；熔點(diǎn)：217℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.18(s，3H)，2.80(s，3H)，3.78(d，J＝6.96Hz，2H)，4.00(m，1H)，7.25(m，1H)，7.45(m，4H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ161.8，140.8，135.4，128.9(2)，125.3，122.1(2)，120.0，62.4，37.7，10.4。

步驟2、安乃近粗品的制備

將33克4-N-去甲基安乃近(0.1mol)溶于100毫升95％乙醇中，依次加入10毫升35％甲醛水溶液(0.13mol)，2克10％鈀碳和5毫升pH6.86的磷酸鹽標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(由磷酸二氫鈉和磷酸氫二鉀配制)，轉(zhuǎn)移到氫化罐后抽真空，然后通入氫氣，開動(dòng)攪拌，在保持氫氣壓力0.1MPa反應(yīng)兩小時(shí)，反應(yīng)溫度控制在60～85℃，反應(yīng)結(jié)束后乘熱過濾，濾液冷卻后結(jié)晶析出，過濾收集固體得安乃近粗品34.5克，收率為98％。

步驟3、4-甲基氨基安替比林(MAA)的制備

將33克安乃近粗品(0.1mol)溶于50毫升水中，然后加入10％的氫氧化鈉5毫升，加熱至50℃反應(yīng)1小時(shí)，冷卻后分層得到MAA21.6克(收率98％)。

步驟4、安乃近成品的制備

將50克4-甲氨基安替比林(MAA)與20克35％甲醛水溶液、24克亞硫酸氫鈉，125毫升乙醇，加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，調(diào)節(jié)pH6.8～7.2，降溫，結(jié)晶，過濾，干燥，得安乃近成品69.4克(收率93.9％)。

參考文獻(xiàn)

[1]安乃近片說明書

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201210091097.2解熱鎮(zhèn)痛藥安乃近的制備方法