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亞異丙基丙二酸二乙酯是一種有機(jī)中間體，可由丙二酸二乙酯和丙酮通過(guò)一步反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備TAM和MET激酶的新型抑制劑。
將丙二酸二乙酯(350 g)、丙酮(191 g)、Ac2O (289 g, 2.83 mol)和ZnCl2 (44.7 g, 329 mmol)的混合物在圓底燒瓶中加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物。向反應(yīng)混合物中加入甲苯 (200mL)。用 H2O (3Χ350mL) 萃取溶液。用甲苯 (100mL) 洗滌水層。合并有機(jī)層。減壓濃縮有機(jī)層。蒸餾殘留物 (110°C , 13 毫巴）。
丙酮 (54 g, 0.93 mol Mallinckrodt)、丙二酸二乙酯 (100 g, 0.62 mol, Aldrich)、乙酸酐 (81 g, 0.78 mol, Mallinckrodt) 和氯化鋅 (12.5 g, 0.78 mol, Aldrich) 的混合物Aldrich回流（90°C 油浴）18 小時(shí)，同時(shí)防潮。反應(yīng)溶液用二氯甲烷(500ml)稀釋并用冷水(3×50ml)洗滌。合并水洗液并用二氯甲烷萃取。合并所有二氯甲烷層并通過(guò)真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。在真空下蒸餾殘余油并將在 12 Torr 下在 102-138°C 沸騰的餾分與鍋渣合并，并用 200°C 油浴加熱 6 小時(shí)。黑色油被重新蒸餾。產(chǎn)量：40.1 g (32%)，澄清油。沸點(diǎn)，110-115°C/12 mmHg。
亞異丙基丙二酸二乙酯可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的TAM和MET激酶的新型抑制劑，用于治療和預(yù)防可用TAM激酶抑制劑或MET激酶抑制劑治療的疾病。TAM相關(guān)癌癥是具有導(dǎo)致TMEM87B-MERTK融合蛋白(例如，TMEM87B的氨基酸1-55和MERTK的氨基酸433-1000)或AXL-MBIP融合蛋白表達(dá)的染色體易位的癌癥。MET家族包括間充質(zhì)-上皮過(guò)渡因子(c-Met)，一種在各種上皮細(xì)胞表面表達(dá)的單程酪氨酸激酶受體；其配體是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/散射因子(HGF/SF) 。在癌細(xì)胞中，與c-Met基因突變、過(guò)表達(dá)和擴(kuò)增密切相關(guān)的異常HGF/c-Met軸激活促進(jìn)腫瘤發(fā)育和進(jìn)展-例如通過(guò)刺激PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)途徑。c-Met依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑的組成型激活賦予癌細(xì)胞相對(duì)于正常細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)性生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)并增加轉(zhuǎn)移的可能性-例如通過(guò)使得能夠進(jìn)入血液供應(yīng)并賦予從組織解離的能力。
[1] Tetrahedron Letters, 57(50), 5608-5610; 2016
[2] U.S., 6124284, 26 Sep 2000
[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201980071473.1 作為T(mén)AM和MET激酶抑制劑的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物