69408-81-7 / 氨奈菲特的應(yīng)用

背景及概述^[1]

萘酰亞胺類衍生物具有獨(dú)特的平面剛性結(jié)構(gòu)，使其擁有較強(qiáng)的嵌入DNA 的能力，越來(lái)越多的研究顯示萘二甲酰亞胺及其衍生物具有很好的抗腫瘤活性，其對(duì)DNA分子具有較高的親和力，能通過(guò)插入作用與DNA結(jié)合，在體外抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出微摩爾級(jí)別的IC50，但它們對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用也較大。目前，已進(jìn)入臨床研究的萘酰亞胺衍生物有米托萘胺(mitonafide)、氨萘非特 (amonafide)、依利萘法德(elinafide)和雙萘法德(bisnafide)。已有的研究表明，氨萘非特對(duì)乳腺癌的研究曾進(jìn)入II期臨床，但作為化療藥物，其對(duì)人骨髓具有一定的不良反應(yīng)；在體內(nèi)易被N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶 II(NAT2)乙酰化生成N-乙酰氨萘非特，該乙酰化產(chǎn)物因個(gè)體差異在體內(nèi)代謝會(huì)產(chǎn)生不確定的毒副作用，使其目前停留于Ⅲ期臨床研究。因此，期望合成得到既具有顯著生物活性、毒副作用更小的新型萘酰亞胺類化合物。

制備^[1]

氨萘非特按下述方法合成：

1) 取1，8-萘二甲酸酐(5g，0.025mol)加入到20ml濃H₂SO₄，冰浴攪拌，緩慢滴加混酸 (1.57g(0.025mmol)濃HNO₃+5ml濃H₂SO₄，濃H₂SO₄緩慢加入 HNO₃中)，反應(yīng)溫度不超過(guò)20℃。滴加完畢后，緩慢恢復(fù)至室溫?cái)嚢?0min， 反應(yīng)結(jié)束后，倒入冰水中，過(guò)濾，然后用冰醋酸重結(jié)晶得到中間產(chǎn)物1，編號(hào)為：MX-1。

2) 取中間產(chǎn)物MX-1(1mmol)加入5ml無(wú)水乙醇，加熱至65℃，加入 2mmol N，N-二甲基乙二胺，加熱至78℃回流45min至1h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系逐漸冷卻至5℃，有灰色沉淀析出，過(guò)濾沉淀，使用正己烷洗滌2次，每次5ml。使用無(wú)水乙醇洗滌2次，每次5ml，得到中間產(chǎn)物2。

3)取中間產(chǎn)物MX-A2 1mmol，加入到3ml無(wú)水乙醇中，加入適量 10％Pd/C，加熱至 65℃，加入5mmol三乙胺和4.8mmol甲酸(快速加入)，反應(yīng)升溫至80℃，反應(yīng)時(shí)間1.5h。反應(yīng) 結(jié)束后趁熱過(guò)濾，用盡量少的無(wú)水乙醇沖洗濾餅。反應(yīng)冷卻至5℃，有沉淀析出，過(guò)濾，使用 無(wú)水乙醇和正己烷各洗滌兩次，每次5mL，真空干燥即得到氨萘非特。

對(duì)所得氨萘非特進(jìn)行鑒定：

(1)核磁共振氫譜和碳譜數(shù)據(jù)分別如下所示：

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ8.07(d，J＝7.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.96(d，J ＝2.2Hz，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，5.99(s， 2H)，4.13(t，J＝6.9Hz， 2H)，2.50-2.44(m，2H)，2.20(s，6H).

¹³C NMR(126MHz，DMSO)δ164.18，164.00，148.33，133.99，131.93，127.39， 125.88，122.98，122.20，121.03，112.18，99.98，56.99，45.87，37.97.

(2)電噴霧質(zhì)譜：ESI-MS m/z：284.1[M+H]⁺.

主要參考資料

[1] CN201711467387.1一種具有非小細(xì)胞肺癌選擇性抑制作用的1,8-萘二甲酰亞胺衍生物及其合成方法和應(yīng)用