696-30-0/4-異丙基吡啶的制備和應用

背景及概述^[1]

4-異丙基吡啶可用作醫藥合成中間體。如果吸入4-異丙基吡啶，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

制備^[1]

4-異丙基吡啶的制備如下：

1）在0℃下，向攪拌的5.1g（14.3mmol）Ph3PhCH3Br在25mLTHF中的混合物中，在20分鐘內滴加11.0mLn-BuLi（1.6M己烷溶液）。1小時后，將1.5g（12.8mmol）的1-（吡啶-4-基）乙酮加入20mL的THF中。將混合物在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌50分鐘。將混合物通過布氏漏斗過濾。加入飽和NH4Cl和H2O，分離各層。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過快速硅膠色譜法（54％EtOAc/己烷）純化，得到異丙烯基吡啶??，為淺黃色液體。

2）在室溫下，在H2氣球下攪拌4-（丙-1-烯-2-基）吡啶和342mg20％Pd（OH）2在15mLEtOAc和10mLMeOH中的混合物。24小時后，加入305mg20％Pd（OH）2，6小時后，將混合物通過硅藻土過濾，過濾并濃縮。將粗產物溶于15mLMeOH中，并加入512mg20％Pd（OH）2。將混合物在H2氣球下在室溫下攪拌11.5小時，通過硅藻土過濾，并濃縮，得到4-異丙基吡啶。

應用^[1]

4-異丙基吡啶可用作醫藥合成中間體。如制備如下化合物：

1）將4-異丙基吡啶和1.5mL30％H2O2在7mLAcOH中的溶液在135℃下加熱。分4份加入總共15.4mLH2O2，并將溶液回流2小時。加入氯仿和水，分離各層，水層用CHCl3萃取3次。將合并的萃取液用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過快速硅膠色譜（5％MeOH/CHCl3）純化，得到139mg4-異丙基吡啶N-氧化物，為橙色油狀物。

2）在室溫下向139mg（1.01mmol）4-異丙基吡啶N-氧化物在10mLCH2Cl2中的攪拌溶液中攪拌。加入160μL（1.20mmol）TMSCN。5分鐘后，加入100μL（1.09mmol）二甲基氨基甲酰氯，并將溶液在室溫下攪拌。16小時將溶液用氯仿稀釋，并用20mL10％K2CO3水溶液洗滌。分離各層，水層用CHCl3萃取3次。將合并的萃取液用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過快速硅膠色譜法（30％EtOAc/己烷）純化，得到4-異丙基吡啶-2-甲腈，其中一些雜質為液體。

3）在0℃向攪拌的149mg（1.01mmol）4-異丙基吡啶-2-甲腈在7mLTHF中的溶液中加入150mg（3.95mmol）LiAlH4。約15分鐘后，加入250毫克LiAlH4，約15分鐘后。取出冰浴，繼續攪拌，升溫至室溫。40分鐘后，依次加入400μLH2O，400μL15％NaOH（aq）和1.2mL鹽水。將混合物攪拌85分鐘，通過硅藻土過濾，濃縮，得到143mg（4-異丙基吡啶-2-基）甲胺。

主要參考資料

[1] WO2009042694 (3-HYDROXY-4-AMINO-BUTAN-2-YL) -3- (2-THIAZOL-2-YL-PYRROLIDINE-1-CARBONYL) BENZAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS BETA-SECRETASE INHIBITORS FOR TREATING