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70288-86-7 / 伊維菌素,老藥新用的新典范

新藥研發領域有一句名言“The best way to discover a new drug is to start with an old one”,指的是新藥發現的最佳之路起始于老藥,即“老藥新用”。這是1988年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者蘇格蘭藥理學家詹姆斯·布萊克(James Black)提出的。

眾所周知,新藥研發周期長,投入大,風險高,以化學小分子藥物為例,從體外細胞模型上獲得具有活性的苗頭化合物,到最終走向臨床應用,需要挺過多層面的活性與藥效評價、靶向性與作用機制探索、毒性與安全性評價、代謝性能評價等等的考驗,而已經上市的老藥至少可以迅速滿足藥物安全性評價和代謝方面的基本條件,有望加速新藥發現的進程。因此,針對特定藥物靶標,從已知老藥中篩選候選新藥不失為一個快捷方式。

伊維菌素,一個已經全球上市近40年的治療寄生蟲病的“神藥”,已經被確認在兩個新的適應癥領域被深入研究,其中一項新適應癥已經獲得FDA臨床1B期的試驗許可,而另一適應癥正在不同國家的臨床機構進行試驗。

01何為伊維菌素?

伊維菌素是一種十六元大環內脂衍生物,被作為強力的驅蟲藥和殺蟲劑,由阿維鏈霉菌發酵產生的阿維菌素半合成而來。而阿維菌素是一種天然化合物,其發現者威廉·C·坎貝爾和大村智,正是憑借其衍生物伊維菌素在對抗河盲癥與絲蟲病方面的卓越成就,獲得2015年諾貝爾生理醫學獎。

默沙東研發的藥物伊維菌素?被證實可有效治療河盲癥。受到感染的患者僅需每年定期服用伊維菌素?即可緩解癥狀、減輕痛苦、防止病情惡化而導致的失明。默沙東于1987年宣布河盲癥治療藥物伊維菌素?的無償捐贈項目,承諾在全球范圍支持該項目,直到河盲癥被徹底消滅。至今,默沙東已向30多個國家與地區捐贈超過25億劑藥物,幫助約2.5億河盲癥患者。時至今日,每年有超過8000萬人因此獲益。

02新適應癥之一:非酒精性脂肪性肝炎(NASH)

廈門大學生命科學學院李勇教授團隊的研究發現,伊維菌素能與哺乳動物的核受體FXR特異性結合,從而起到降血糖、降血脂、降血膽固醇、減少肝臟脂肪積累、減輕體重等代謝方面的功能。

據報道,2020年廣州海普丁生物技術有限公司已經向美國FDA的申報伊維菌素治療NASH新適應癥的臨床1B期試驗,并獲得許可。就目前所了解的資料,可以看到伊維菌素在治療NASH方面擁有不少獨特優勢:

(1)在動物試驗中,伊維菌素對降低肝臟脂質積累有治療作用,NAS評分明顯降低。

(2)同時,實驗數據也顯示,伊維菌素能顯著降低動物的空腹血糖,對于伴有肥胖與糖尿病代謝疾病的NASH患者這個細分高發病率人群會有更好的效果。

(3)根據動物試驗,伊維菌素可以能夠明顯地抑制炎癥因子的表達。

(4)根據FDA資料以及以往的治療報道,以及現今治療新冠的試驗,其安全性已經被部分證實(部分治療的劑量已經超過預計臨床試驗給藥劑量)。

03新適應癥之二:新冠病毒(SARS-CoV-2)

2020年4月3日,《Antiviral Research》雜志在線發表了澳大利亞科學家的文章,題目是“The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro”。該文章報道了重要的發現。澳大利亞科學家的細胞培養實驗表明,伊維菌素在體外可有效抑制新冠病毒(SARS-CoV-2),一次給藥能夠在48小時內將病毒RNA減少約5000倍,因此具有老藥新用抗擊新冠病毒的潛力。

2021年2月8日上午,在美國參議院國土安全和政府事務委員會上舉行的“COVID-19解決方案的重要步驟:門診早期治療”的聽證會上,一線COVID-19重癥監護聯盟(FLCCC)主席Pierre Kory博士作為證人出庭并呼吁政府加速分析伊維菌素在治療和防護COVID-19療效的數據。Kory博士認為大量數據顯示伊維菌素能夠預防COVID-19,防止那些有早期癥狀的人病情惡化,包括疾病進展到嚴重的免疫炎性反應階段,甚至幫助危重病人康復。

根據FLCCC所提供的數據,其中一項試驗結果表明:

伊維菌素,老藥新用的新典范

根據最新的《美國治療學雜志》2021年5月第28卷第3期299-318頁,“Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19”報道:

“基于COVID-19中18項對伊維菌素隨機對照治療試驗的元分析發現,死亡率、臨床恢復時間和病毒清除時間顯著,具有統計學意義。此外,定期使用伊維菌素,許多受控預防試驗的結果報告顯著降低了感染COVID-19的風險。”

例如,巴西的伊塔亞伊、馬卡帕和納塔爾等城市向該市人口分發了大量伊維菌素劑量,在納塔爾,分發了100萬劑。伊塔杰的分發運動開始于7月中旬,在納塔爾,他們從6月30日開始,在阿馬帕省省會馬卡帕和附近的其他人,他們在4月份遭受特別嚴重的打擊后,于5月下旬將伊維菌素納入治療方案。數據來自巴西政府官方網站和國家新聞財團,顯示與沒有此類活動的鄰近城市相比,分發開始后不久這3個城市的病例數大幅下降。

截至2021年3月21日,已有55項評估伊維菌素治療或預防COVID-19功效的研究已在Clinicaltrials.gov中進行了注冊,另有74項研究已在WHO的國際臨床試驗注冊平臺(https://apps.who)中進行了注冊。

伊維菌素作為具有傳奇故事的一代老藥在全球的應用相當普遍,如果人體臨床研究證明它能夠抑制新冠病毒,其意義非常重大!將成為真正意義上的“人民的希望”。

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