70288-86-7 / 伊維菌素(Ivermectin)的前世今生

伊維菌素是一個(gè)廣譜抗寄生蟲藥，是人類和動(dòng)物首選的抗腸道寄生蟲藥。人用伊維菌素口服藥片主要用于治療絲蟲疾病，和其它與蠕蟲相關(guān)的感染，以及一些表皮寄生蟲導(dǎo)致的皮膚病，同時(shí)還能祛除一些昆蟲傷害。在許多國家，伊維菌素被批準(zhǔn)用于盤尾絲蟲病、淋巴絲蟲病、類圓線蟲病和疥瘡等，最近還被用來對(duì)付頭虱。目前，伊維菌素經(jīng)常被臨床醫(yī)生們以一些未批準(zhǔn)的方式治療多種疾病。

過去：無與倫比的成功

也許，沒有比伊維菌素離窮苦人更近的藥物了。全球每年大約有2.5億人服用伊維菌素，抵御兩種可怕的疾病--盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病。這些人多居住在偏遠(yuǎn)落后的欠發(fā)達(dá)地區(qū)，沒有機(jī)會(huì)接受最基本的醫(yī)療救助，得益于藥品捐助組織的幫助，他們才得以享受免費(fèi)提供的伊維菌素。

當(dāng)阿維菌素被發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，他就被認(rèn)為是一類全新結(jié)構(gòu)的抗寄生蟲藥物，在體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)中，它對(duì)各種病原體都有著殺滅的功效。1979年，阿維菌素首次見諸論文報(bào)道，文中鑒定出阿維菌素是一種18元大環(huán)內(nèi)脂類物質(zhì)，并介紹用阿維鏈霉菌(S. avermectinius)發(fā)酵獲得產(chǎn)品的方法。阿維菌素家族顯示出非凡的驅(qū)蠕蟲潛能，經(jīng)過化學(xué)改造的結(jié)構(gòu)類似物--伊維菌素是一個(gè)更安全有效產(chǎn)品，它由兩個(gè)經(jīng)化學(xué)改造的阿維菌素類似物混合而成，包含80%的22,23-dihydroavermectin-B1a和 20% 22,23-dihydroavermectin-B1b，如圖3所示。

圖3 阿維菌素和伊維菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)

伊維菌素對(duì)線蟲、昆蟲和蜱螨類等各種寄生蟲，在小劑量使用時(shí)，均有良好的效果和安全性。1981年上市，迅速被用于全球畜牧業(yè)領(lǐng)域，抵御線蟲和其它各類感染。1987年完成對(duì)人體使用注冊(cè)，隨即被捐贈(zèng)用于盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病的治療。這項(xiàng)規(guī)模浩大的藥品捐贈(zèng)工程施行以來，累計(jì)幫助了15億人次。最新的數(shù)據(jù)顯示，每年全球約1.86億人仍然需要治療，約1.12億人能夠獲得藥物，人群主要分布在非洲區(qū)域。

伊維菌素帶來綿延40年之久的巨大成功，各研究機(jī)構(gòu)也在傾力對(duì)其進(jìn)行研究，遺憾的是，其作用機(jī)理仍然是個(gè)難解的謎。此外，盡管在動(dòng)物身上的寄生蟲很快就對(duì)伊維菌素產(chǎn)生了耐藥性，但人體內(nèi)的寄生蟲并未有耐藥性的發(fā)生，即使在那些已經(jīng)服用了30年的人群中間。

現(xiàn)在：機(jī)理成謎

阿維菌素通過干擾谷氨酸門控氯離子通道(glutamate-gatedchloride channels)來實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)的控制，同時(shí)對(duì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid ,GABA)受體有輕微的影響。它擾亂神經(jīng)和肌肉細(xì)胞間的神經(jīng)傳導(dǎo)，引起超極化神經(jīng)膜，誘發(fā)機(jī)體麻痹，特別是在與寄生蟲存活顯著相關(guān)的咽泵部位，進(jìn)而殺死寄生蟲。在線蟲和昆蟲中與GABA相關(guān)聯(lián)的通道很常見，而在哺乳動(dòng)物中，GABA受體和神經(jīng)全都包裹在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。伊維菌素對(duì)于脊椎動(dòng)物相當(dāng)安全，因?yàn)樗鼰o法穿透血腦屏障。

伊維菌素作用于人體寄生蟲的完整機(jī)理仍然有待研究，服用伊維菌素后的最大血漿濃度與麻痹微絲蚴所需的濃度仍有較大的差別。目前，有越來越多的證據(jù)在支持這樣的假說--微絲蚴的清除取決于免疫過程。

伊維菌素能夠快速清除表皮淋巴管中的微絲蚴，并且藥效持久，它的高脂溶性能夠讓藥物快速遍布全身。對(duì)于口服給藥，約4h后出現(xiàn)平均血漿濃度峰值，可能是因?yàn)樗幬飬⑴c了肝腸循環(huán)，第二次峰值出現(xiàn)在6-12h，藥物半衰期為12h。治療兩天后，微絲蚴數(shù)量下降78%，治療兩周后，微絲蚴數(shù)量下降98%，此狀況可維持12個(gè)月之久。

伊維菌素的主要作用靶點(diǎn)是谷氨酸門控氯離子通道，同時(shí)，它也對(duì)其他無脊椎動(dòng)物神經(jīng)遞受體起作用，包括GABA、組胺和pH敏感氯離子通道。另外，即使低劑量的伊維菌素也能在基因表達(dá)層面影響雌性蠕蟲的生殖活動(dòng)。

最近的研究表明，谷氨酸門控氯離子渠道只在肌肉組織周圍的絲蟲排泄--分泌囊泡進(jìn)行表達(dá)，這表明來源于排泄–分泌囊泡的物質(zhì)將受到調(diào)控。越來越多的證據(jù)表明，伊維菌素并非直接殺死寄生蟲，而是采用了一種間接的方式--抑制寄生蟲逃避宿主免疫系統(tǒng)。免疫調(diào)節(jié)劑帶來更小的副作用，同時(shí)也避免了寄生蟲的耐藥性，這或許是人體寄生蟲并未對(duì)伊維菌素產(chǎn)生耐藥性的原因。

未來：治療多種疾病的潛能

伊維菌素注冊(cè)用來治療人類感染盤尾絲蟲病和糞類圓線蟲病，并聯(lián)合阿苯達(dá)唑，防治淋巴絲蟲病，但是，現(xiàn)在它越來越多地被用來防治其他各種疾病。

來源：新浪醫(yī)藥