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7085-55-4 / 曲克蘆丁的臨床應(yīng)用

背景及概述[1][2]

曲克蘆丁具有抗凝血和防止血栓形成的作用,適用于腦血栓形成所致的偏癱、失語、動脈硬化、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、慢性靜脈功能不全、中心性視網(wǎng)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜炎及血管通透性升高引起的水腫等的治療。

曲克蘆丁的臨床應(yīng)用

制備[1]

曲克蘆丁傳統(tǒng)的生產(chǎn)方法是以天然蘆丁和 環(huán)氧乙烷為原料,強堿作為催化劑,水作為溶劑,經(jīng)羥乙基化,得到以三羥乙基蘆丁為主的羥乙基蘆丁的混合物。但使用強堿作為催化劑,水作為溶劑,反應(yīng)后期易引起水解、氧化等副反應(yīng),增加了三羥乙基蘆丁的純化難度。

“曲克蘆丁的制備及結(jié)構(gòu)鑒定”(中國醫(yī)藥工業(yè)雜 志,1996,27(7):291)的文章記載了使用吡啶作為催化劑,甲醇作為溶劑在高壓釜中進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后用甲醇重結(jié)晶,避免了水解雜質(zhì)的生成,得到的產(chǎn)品純度較高,但是收率較低,僅為62%,而且使用吡啶作為催化劑增加了生產(chǎn)成本,容易造成吡啶殘留。現(xiàn)在國家藥典最新的曲克蘆丁質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,口服用曲克蘆丁藥物中的有效成分三羥乙基蘆丁的含量要達(dá)到80%以上,注射用曲克蘆丁藥物中的有效成分三羥乙基蘆丁的含量要達(dá)到88%以上。曲克蘆丁生產(chǎn)過程中,產(chǎn)生的雜質(zhì)包括未反應(yīng)完全的蘆丁、一羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁、四羥乙基蘆丁和一些沒有紫外吸收的化合物,如果要達(dá)到藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),選用傳統(tǒng)工藝,甲醇多次重結(jié)晶,會造成產(chǎn)品的大量損失,特別是注射用曲克蘆丁產(chǎn)品收率很低。

藥理毒理[2][3]

本品能抑制血小板的聚集,有防止血栓形成的作用。同時能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷,增加毛細(xì)血管抵抗力,降低毛細(xì)血管通透性,可防止血管通透性升高引起的水腫。

張桐等人探究了曲克蘆丁對吡柔比星所致大鼠急性心肌毒性的保護(hù)作用及機(jī)制。方法:使用THP復(fù)制大鼠急性心肌毒性模型,觀察TRX對THP所致急性心肌毒性大鼠的心臟系數(shù)體重、心功能、心電、病理學(xué)形態(tài)、及血清中各心肌酶指標(biāo)的變化。同時,利用Western blot,對AKT、p-AKT、Caspase-9、Caspase-3、Cleaved Caspase-3、BCL-2及BAX等蛋白的情況進(jìn)行測定。結(jié)果:曲克蘆丁可提高吡柔比星所致急性心肌毒性大鼠的心臟系數(shù),改善其心功能,降低LDH、CK-MB、cTn-T和BNP的含量,同時升高SOD,降低MDA的水平;TRX同時激活A(yù)KT使其磷酸化水平升高,上調(diào)凋亡蛋白Caspase-9、Caspase-3、BCL-2,下調(diào)Cleaved Caspase-3、BAX的水平。結(jié)論:曲克蘆丁可能通過激活A(yù)KT,使相關(guān)凋亡蛋白表達(dá)下降,從而改善吡柔比星所致大鼠急性心肌毒性。

藥代動力學(xué)[2]

口服曲克蘆丁主要從胃腸道吸收,達(dá)峰時間(Cmax)1~6小時,血漿蛋白結(jié)合率為30%左右,消除相半衰期(t1/2β)10~25小時,可能存在腸肝循環(huán),代謝產(chǎn)物70%隨糞便排出體外。

臨床應(yīng)用 [2] [4] [5]

曲克蘆丁可用于缺血性腦血管病(如腦血栓形成、腦栓塞)、中心性視網(wǎng)膜炎、血栓性靜脈炎、血管透性增高所致水腫等。

段英華臨床研究了曲克蘆丁治療乳腺癌術(shù)后上肢水腫療效觀察及安全性影響。方法:選取86例乳腺癌術(shù)后上肢水腫患者,進(jìn)行回顧性抽取與分析。以不同的治療方式將患者歸為曲克組:44例患者采取服用曲可蘆丁方案治療;地奧組:42例患者采取服用地奧司明方案治療。分析組間相關(guān)指標(biāo)變化意義。結(jié)果:治療后兩組患者血流動力學(xué)對比發(fā)現(xiàn),曲克組治療后血流動力學(xué)指標(biāo)對比地奧組明顯較好,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論:曲克蘆丁治療乳腺癌術(shù)后上肢水腫療效更好,能夠有效緩解患者水腫情況。

蘇艷花探討了血塞通注射液與曲克蘆丁治療急性腦梗死的療效。方法:選擇某院2016年5月至2018年5月收治的急性腦梗死患者70例,按照治療方法的不同分為觀察組和對照組,各35例。對照組給予曲克蘆丁注射液,觀察組給予血塞通注射液治療,觀察兩組治療效果。結(jié)果:觀察組總有效率94.3%,明顯高于對照組的71.4%,P <0.05;兩組患者治療后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale,NIHSS)評分較治療前比較明顯下降,與治療前比較,P<0.05;觀察組治療后NIHSS評分低于對照組,組間比較,P<0.05;兩組患者治療后血漿D-二聚體(D-dimer,D-D)、纖維蛋白原(Fibrinogen,F(xiàn)IB)、凝血酶原時間(Prothrombin time,PT)水平較治療前比較明顯下降,與治療前比較,P<0.05;觀察組治療后D-D、FIB水平低于對照組,組間比較,P<0.05。結(jié)論:血塞通注射液治療急性腦梗死有助于改善患者神經(jīng)功能和凝血纖溶系統(tǒng),治療效果顯著。

主要參考資料

[1] CN201410728761.9 一種高純度曲克蘆丁的制備方法

[2] 曲克蘆丁片說明書

[3] 張桐,范志民,張洋,侯天一,賈泓瑤,秦夢,孫波,任立群.曲克蘆丁對吡柔比星所致大鼠急性心肌毒性的保護(hù)及其機(jī)制[J/OL].中國比較醫(yī)學(xué)雜志:1-15[2019-05-22].https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.4822.R.20190514.1722.013.html.

[4] 段英華.曲克蘆丁治療乳腺癌術(shù)后上肢水腫療效觀察及安全性影響[J].吉林醫(yī)學(xué),2019,40(04):788-789.

[5]蘇艷花.血塞通注射液與曲克蘆丁治療急性腦梗死的療效對比[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué),2018,27(12):1312-1314.

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