7099-88-9 / (4-氯苯基)乙醛酸的制備和應用

背景及概述^[1]

(4-氯苯基)乙醛酸是一種醫藥中間體，可由氯苯和2-氯-2-氧代乙酸乙酯通過兩步制備得到，可用于制備一種可用于治療與KIT和PDGFR相關的病癥的化合物

制備^[1]

步驟1：合成2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯

向氯苯(10mL,100.0mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(17mL,146.0mmol)于DCM (250mL)中的經攪拌溶液在0℃下緩慢添加三氯化鋁(25.5g,192.0mmol)。添加完成后，使反 應物升溫至室溫并再攪拌12小時。將反應物用EtOAc(500mL)稀釋并用水(300mL)和鹽水 (300mL)洗滌。分離出有機層，經Na₂SO₄干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜(PE:EtOAc＝10:1 至5:1)純化殘余物，得到呈輕油狀物的標題化合物(14g,67％)。MS(ES+)C10H9ClO3要求值： 212,214，實測值：213,215[M+H]⁺。

步驟2：合成(4-氯苯基)乙醛酸

將2-(4-氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯(4.0g,18.9mmol)和氫氧化鋰(1.98g, 47.1mmol)于THF:MeOH:H₂O(76mL,v/v/v＝10:6:3)中的混合物在25℃下攪拌3小時。將混合 物用濃HCl中和至pH＝2-3。將形成的白色沉淀經由過濾收集，用水洗滌三次并真空干燥以得到呈白色固體的(4-氯苯基)乙醛酸(3.0g,86％)。MS(ES+)C8H5ClO3要求值：184,186，實測值： 185,187[M+H]⁺。

應用^[1]

CN201680052913.5 報道了(4-氯苯基)乙醛酸用于合成上述化合物2-(4-氯苯基)-2-羥基-N-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并 [1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)苯基)乙酰胺，可用于治療諸如肥大細胞增多癥、GIST和AML的疾患的化合物。該類化合物可用于治療人或非人的與異常KIT活性有關的疾患。KIT中的激活突變可見于多種適應癥，包括系統性肥大細胞增多癥、GIST(胃腸道間質瘤)、AML(急性髓 性白血病)、黑色素瘤、精原細胞瘤、顱內生殖細胞腫瘤和縱隔B細胞淋巴瘤。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201680052913.5 可用于治療與KIT和PDGFR相關的病癥的化合物