71607-31-3/L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸一水物合成方法

【背景及概述】^[1][2][3]

L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸一水物CAS號(hào)71607-31-3，化學(xué)式C₂₀H₂₀O₉，分子量404.37，中文別名L-DTTA一水，白色或灰白色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)163-165ºC，沸點(diǎn)686ºC at 760 mmHg，閃點(diǎn)368.7ºC。如果吸入L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸一水物，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。對(duì)保護(hù)施救者的忠告如下：將患者轉(zhuǎn)移到安全的場(chǎng)所，咨詢醫(yī)生，如果條件允許請(qǐng)出示此化學(xué)品安全技術(shù)說明書給到現(xiàn)場(chǎng)的醫(yī)生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉(zhuǎn)移至安全場(chǎng)所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構(gòu)筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發(fā)，用防爆泵轉(zhuǎn)移至槽車或?qū)Ｓ檬占鲀?nèi)，回收或運(yùn)至廢物處理場(chǎng)所處置。

【合成】^[1]

L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸一水物的合成歸根結(jié)底是L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸的合成，具體方法如下：一種L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸的合成方法，該方法工藝簡(jiǎn)單、安全易操作，工藝收率達(dá)到95%以上，同時(shí)，原料成本較低，且部分原料可回收循環(huán)利用，成品產(chǎn)物純度較高，具有優(yōu)異的手性拆分性能。合成方法為：先以L-酒石酸、對(duì)甲基苯甲酰氯和氯化亞砜為原料，以甲苯為溶劑，反應(yīng)制得L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸酐，再將L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸酐加水經(jīng)水解得L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸。反應(yīng)歷程如下：

具體合成步驟為：

1）按重量份數(shù)取1份L-酒石酸和適量有機(jī)溶劑放入反應(yīng)釜中，在攪拌條件下，向反應(yīng)釜中加入0.1-0.001份催化劑，之后，以1-10mL/min的滴加速率向反應(yīng)釜內(nèi)加入1~3份對(duì)甲基苯甲酰氯，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)6h，然后，將反應(yīng)得到的混合物轉(zhuǎn)置入至離心機(jī)內(nèi)進(jìn)行離心分離，得到固體L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸酐，備用；

所述的催化劑為硫酸銅或硫酸亞鐵；

2）將步驟1）制得的L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸酐放入反應(yīng)釜中，并向其中加入等重量的甲苯和水，在100℃條件下加熱回流4-6h，之后，降溫至常溫，將得到的混合物轉(zhuǎn)置于離心機(jī)內(nèi)進(jìn)行離心分離，得到固體L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸。

【應(yīng)用】^[1][2]

L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸是一種白色結(jié)晶粉末，在空氣中易吸水變成L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸一水物，可溶于乙醇和甲醇等有機(jī)溶劑。廣泛用于手性拆分胺類化合物。并因其價(jià)格低廉、性質(zhì)穩(wěn)定，且易于回收利用而具有很好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸一水物廣泛用于手性拆分外消旋胺類化合物。如用于鹽酸他噴他多及其類似物的合成，鹽酸他噴他多是他噴他多的鹽酸鹽，是由美國(guó)Johnson& Johnson公司研發(fā)的一種具有雙重作用機(jī)制的新型中樞型鎮(zhèn)痛藥。它是以(1R，2R)的單一異 構(gòu)體形式入藥，合成方法是采用1?(3?取代苯基) ?1?酮類化合物為起始原料，經(jīng)還原、鹵代、親核取代、水解、脫羧、酰胺化、還原、 拆分和鹽酸成鹽后得到化合物鹽酸他噴他多，其中所述的手性拆分試劑選自手性有機(jī)酸類化合物(如D或L?蘋果酸、L?乳酸)，D或L型氨基酸類化合物(如L?賴氨酸、L? 脯氨酸、D?半胱氨酸、D?苯丙氨酸、D?色氨酸、D?纈氨酸等、D或L?酒石酸)，取代D或L 型酒石酸(如D?(+)?對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸、L?對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸或L?對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸一水物、D?(+)?二苯甲酰酒石酸、L?(?)?二苯甲酰酒石酸、D?對(duì)甲氧基二苯甲酰酒石酸或L?對(duì)甲氧基二苯甲酰酒石酸 等)、D或L型樟腦磺酸以及D或L型扁桃酸等。

【主要參考資料】

[1] 劉航;張道偉;李志軍;楚靜波;崔清海;崔飛;李亞敏;王建勛;李榮;范衛(wèi)彬;鄭記栓;袁國(guó)龍;文教剛;張建民.一種L-對(duì)甲基二苯甲酰酒石酸的合成方法. CN201410836127.7，申請(qǐng)日 2014-12-30

[2] 徐自?shī)W;趙永海;李曉祥;李德剛.一種鹽酸他噴他多及其類似物的合成新方法. CN201110413051.3，申請(qǐng)日2011-12-13