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73231-34-2 / 氟苯尼考的應用

背景及概述[1]

氟苯尼考(Florfenicol)又名氟洛芬、氟甲砜霉素,是在上世紀八十年代后期成功研制的一種新的獸醫專用氯霉素類的廣譜抗菌藥,1990年首次在日本上市,1993年挪威批準該藥治療鮭的癤病,1995年法國、英國、奧地利、墨西哥及西班牙批準用于治療牛呼吸系統細菌性疾病。在日本和墨西哥還批準用作豬的飼料添加劑,預防和治療豬的細菌性疾病,我國目前已通過了該藥的審批,被批準用于豬,牛,雞,魚的細菌性感染。

氟苯尼考的制劑形式有粉劑,預混劑,溶液和注射液。但是氟苯尼考在水中溶解度很低,限制了直接飲水給藥,溶液劑倒入水中容易析出堵住管線。目前通過普通的制劑方法無法解決藥物難溶于水的問題,現在目前國外有將氟苯尼考改造成磷酸酯的做法,改善了水溶性,但是合成條件苛刻,反應過程較為危險,成本高。

現有技術制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法是:將氟苯尼考和催化劑DMAP或者三乙胺加到乙腈或丙酮或石油醚中,然后加入琥珀酸酐,加熱升溫至50度進行反應,蒸干有機溶劑后,與氫氧化鈉的乙醇溶液等進行反應,生成氟苯尼考琥珀酸鈉。該方法存在以下缺陷:催化劑DMAP和三乙胺價格昂貴,三乙胺具有惡臭味,操作環境差,并且三乙胺難以和有機溶劑分離,造成回收困難,蒸干有機溶劑在工業生產時比較難以操作,更換其他溶劑操作繁瑣,有機溶劑用量過多等,而且該方法操作步驟復雜,原料昂貴,有機溶劑和催化劑用量過多導致成本高,污染大,以及需要將溶劑蒸干,更換其他溶劑進行成鹽反應操作繁瑣的問題。

應用[2]

氟苯尼考(florfenicol)是一種新型酰胺醇類動物專用抗菌藥,上世紀八十年代后期由美國Schering-Plough公司成功研制,其抗菌譜廣、殺菌作用強、療效顯著,尤其是無氯霉素類抗菌藥潛在的致再生障礙性貧血作用,是治療多殺巴氏桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌、大腸桿菌及傷寒沙門氏菌引起的各種感染的首選藥物。我國已批準氟苯尼考用于豬、牛、雞、魚等動物的細菌性感染,其劑型有預混劑、粉劑、可溶性粉劑、溶液和注射液。但是,氟苯尼考在水中幾乎不溶,極大地限制了該藥的臨床應用。

據報道,提高氟苯尼考水溶性的方法有兩類:一是物理方法,二是化學方法;物理方法主要是制成包合物或固體分散體,但是此類方法溶解速度慢、溶出度小,未從根本上解決難溶于水的問題;化學方法是將氟苯尼考制成前藥(氟苯尼考琥珀酸鈉),在體內經代謝釋放出原藥而發揮藥效,徹底解決了氟苯尼考不溶于水的難題。

氟苯尼考琥珀酸鈉,水溶性很好,經試驗研究,氟苯尼考琥珀酸鈉在水中溶解度大于50g,在體外抗菌活性較弱,在體內較迅速的轉化成氟苯尼考,在大鼠體內進行實驗發現,氟苯尼考琥珀酸鈉對金黃色葡萄球菌,枯草芽孢桿菌,變形桿菌,埃希氏大腸桿菌有很好的抑制效果,發揮了良好的抗菌作用。

制備[1,3]

方法1:氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法,采用以下步驟,氟苯尼考、琥珀酸酐、相轉移催化劑加入到有機溶劑中,攪拌,控制溫度在-10~30℃,然后將堿的水溶液向上述混合液中滴加,維持-10~30℃攪拌反應一段時間后,分液,即得氟苯尼考琥珀酸鈉的水溶液,將水溶液噴霧干燥即可獲得氟苯尼考琥珀酸鈉,所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲酸鈉、乙酸鈉、丙酸鈉、丁酸鈉中的一種或多種。作為優選,控制反應溫度在-5~10℃。

方法2:將氟苯尼考30g(0.084mol)、琥珀酸酐10.9g(0.109mol)及正己烷135ml,投入到干燥得反應瓶中,室溫攪拌,充分混合均勻,然后降溫至5℃,緩慢滴加三正丁胺15.5g(0.084mol),滴畢,5~10℃攪拌反應,薄層色譜點板跟蹤確認無氟苯尼考原料點,為酯化反應結束。然后,于5℃,緩慢滴加異辛酸鈉的乙酸乙酯溶液,于5~10℃攪拌反應3小時,固液分離,少量冷凍的乙酸乙酯漂洗濾餅,45℃真空干燥,得到氟苯尼考琥珀酸鈉白色結晶體36.0g,含量為99.3%,摩爾收率為89.5%。

氟苯尼考的應用

主要參考資料

[1] CN201410046294.1氟苯尼考琥珀酸鈉的制備方法

[2] CN201410046428.X氟苯尼考琥珀酸鈉可溶性粉及其制備方法和應用

[3] CN200910100938.X一鍋法制備氟苯尼考琥珀酸鈉的方法

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