7418-66-8 / 4-氨基-3-吡啶甲胺的制備

背景及概述^[1]

4-氨基-3-吡啶甲胺可用作醫藥合成中間體。如果吸入4-氨基-3-吡啶甲胺，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

結構

制備^[1]

4-氨基-3-吡啶甲胺的制備如下：

步驟1：在室溫下向攪拌的KOH（5.82g，0.104mol）的EtOH（80mL）溶液中加入1H-嘧啶-6-酮（10g，0.104mol），然后加入MeI（7.20mL，0.114mol）。將反應混合物回流2小時（TLC顯示10-15％的未反應的原料）。加入額外量的MeI（1.5g，0.01mol），回流1小時（TLC顯示原料完全消耗）并緩慢升至室溫。過濾反應混合物，用DCM（100mL）洗滌，將濾液減壓濃縮，得到粗產物，將其通過柱色譜純化（100-200硅膠，200g，2-5％MeOH-DCM），得到3-甲基嘧啶-4-酮（4.5g，39％），為灰白色固體。

第2步：向冷卻至10℃的硫酸（50mL）中加入3-甲基嘧啶-4-酮（5.5g，50.00mol），然后加入發煙硝酸（6.6mL，157.15mol）。將反應混合物緩慢升至室溫，在100℃加熱4小時（TLC顯示原料完全消耗），再次加入室溫并倒入碎冰（500g）中；然后緩慢加入50％氫氧化鈉水溶液直至pH=5.用CHCl3（3×250mL）萃取反應混合物；將合并的有機萃取物經Na2SO4干燥并在減壓下濃縮，得到粗化合物，將其從EtOH（15mL）中重結晶，得到3-甲基-5-硝基-嘧啶-4-酮（2g，26％）為黃色固體。

步驟3：在CEM微波小瓶中，3-甲基-5-硝基-嘧啶-4-酮（300mg，1.94mmol），乙酰乙酸甲酯（2.7g，23.27mmol），乙酸銨（1.79g，23.22mmol）和MeOH（8.0）加入mL）并在80℃下照射2小時（TLC表明原料完全消耗）。減壓濃縮反應混合物，得到粗產物，將其通過柱色譜（100-200硅膠，40g，5-10％MeOH-DCM）純化，得到4-氨基吡啶-3-甲酸甲酯；該反應混合物分6批（每組300mg）進行后處理，合并后的粗產物并純化，得到4-氨基吡啶-3-甲酸甲酯（900mg，51％），為黃色固體。

步驟4：在室溫下加入攪拌的4-氨基吡啶-3-羧酸甲酯（2g，13.15mmol）的EtOH-水（120mL，1：1）溶液，LiOHH2O（1.21g，28.80mmol）并加熱至80°C保持2小時（TLC表明原料完全消耗）。減壓除去揮發物，得到粗化合物，將其溶于水（30mL）中，用EtOAc（2×25mL）洗滌，除去非極性雜質。將水層用1NHCl酸化至pH=1，并用EtOAc（2×10mL）萃取。將合并的有機萃取物減壓濃縮，得到粗殘余物，將其從MeOH（20mL）中結晶，得到4-氨基吡啶-3-羧酸（1g，55％），為灰白色固體。

第五步：在室溫下向攪拌的4-氨基吡啶-3-羧酸（3g，0.013mol）的THF（50mL）溶液中加入SOCl2（3.6mL，0.045mol）和催化DMF（30μL）并攪拌3小時。h在氬氣氛下（TLC表明原料完全消耗）。減壓除去揮發物，得到粗產物，將其溶于THF（30mL）中，冷卻至0℃，加入7NNH3-甲醇（22mL）。將反應混合物緩慢升溫至室溫并攪拌4小時，過濾沉淀物，減壓濃縮濾液，得到粗化合物，將其通過柱色譜（100-200硅膠，60g，10％MeOH）純化。-10％NH4OH-DCM），得到4-氨基-3-吡啶甲胺（475mg，27％）。

主要參考資料

[1] WO2018125961 POLY-ADP RIBOSE POLYMERASE (PARP) INHIBITORS