75330-75-5 / 洛伐他汀的作用是什么？

【概述】

洛伐他汀(Lovastatin,又名美降脂)是第一個上市應用的他汀類降血脂藥物,能夠顯著降低膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平,具有良好的降血脂作用,而且不存在膽固醇類物質蓄積,在治療量下不會影響細胞膜正常功能所需要的膽固醇量,不良反應較小。是他汀類藥物的代表藥，主要在肝臟中代謝，可使血清中膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇含量減少，還可減少血清甘油三酯并升高血清中高密度脂蛋白，對動脈粥樣硬化及冠心病的治療效果明顯。

【活性機理】

血漿膽固醇主要有兩種來源途徑,一種是從食物中吸收的外源性膽固醇,另一種是來自體內合成的內源性膽固醇,其中內源性膽固醇約占總膽固醇的2/3,所以它是降脂治療中的首選目標。 體內膽固醇的合成途徑從乙酰輔酶A開始,由HMG-CoA合成酶生成HMG-CoA,再由HMG-CoA還原酶還原成甲羥戊酸,再經磷酸化生成焦磷酸法呢酯后,還原成鱉烯,再經羊毛甾醇,鏈甾醇等共20多個步驟生成膽固醇。其中從HMG-CoA經HMG-CoA還原酶生成甲羥戊酸是膽固醇合成的限速反應,HMG-CoA還原酶是限速酶,因此只要抑制HMG-CoA還原酶的活性就可以減少內源性膽固醇的形成。洛伐他汀的部分結構3,5-二羥基庚酸與HMG-CoA的結構十分相似,而且它的抑制親和力要比HMG-CoA中間體強1萬倍,因此它能競爭性地與HMG-CoA還原酶結合,抑制甲羥戊酸內酯(mevalonate)的形成,可有效降低肝細胞內膽固醇合成的速度,從而抑制內源性膽固醇的生物合成。

【藥理作用】

1.調脂作用 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMC-CoA)還原酶是機體內生成膽固醇的重要參與物質，因其能使羥基戊二酸單酰輔酶A轉變為固醇前體及中間產物—甲羥戊酸。他汀類藥物對酶的親和力遠遠超過HMG-CoA，因此是HMG-CoA還原酶的競爭抑制劑，可抑制HMG-CoA還原酶生成，從而阻礙甲羥戊酸產生，降低膽固醇的產生，進而使血清中膽固醇及脂蛋白的含量減少。還能通過機體內負反饋機制調節肝細胞表面低密度脂蛋白受體數量，提高血漿中低密度脂蛋白的攝取水平，減少血中的低密度脂蛋白的量。另外，他汀類藥物還可以減少極低密度脂蛋白的同時輕微增加高密度脂蛋白的量。

2.改善血管內皮功能 血管內皮細胞有分泌功能，可分泌對血管收縮、生長有調控作用的生物活性物質，防止血小板聚集黏附、血栓形成。因此，正常的血管內皮功能對擴張血管、防治血栓起到重要作用。據相關研究報道表明，他汀類藥可對內皮細胞有調控作用，可以增加擴血管物質對血管內皮的控制作用，調節血管內皮的分泌作用，促進內皮細胞對乙酰膽堿的正常釋放，促進血管擴張，防止血小板及其他細胞聚集黏附。

3.抗血管平滑肌細胞增生 他汀類藥物可阻礙機體細胞的一些蛋白質異戊二烯的活化作用，從而使血管平滑肌細胞不能正常生殖、遷移。據相關研究報道表明，該類藥物可阻礙主動脈弓平滑肌細胞從收縮型轉變到合成型，阻止其向內膜遷移，且隨藥物濃度增加平滑肌數目減少。

4.抗血小板聚集 據相關研究表明，他汀類藥可阻礙血小板聚集，在停藥后血小板可恢復活躍狀態，其聚集率及LDL等都有增加的趨勢。此藥雖然可以抑制血小板聚集，但并不會影響血小板的數量、形態等，可知他汀藥物只對血小板在功能上有抑制作用，并不改變其自身結構。

5.提高動脈粥樣斑塊的穩定性 動脈粥樣硬化病變從血管內膜開始，可有脂質、糖類聚集，鈣沉著、血栓形成等。而平滑肌細胞增生，聯同巨噬細胞纖維組織及脂類等構成粥樣斑塊，粥樣斑塊形態為外周存在纖維組織帽，中間包繞著壞死物質、膽固醇酯等，動脈粥樣斑塊破裂可導致心腦血管事件發生。據相關研究表明，他汀類藥物可改變粥樣斑塊的結構—增加斑塊纖維帽的厚度、減少脂核的厚度，同時可減少血清巨噬細胞移動抑制因子(MIF)的量，以達到穩定動脈粥樣斑塊的目的。與其他他汀類藥物聯合應用時更減少斑塊破裂的發生，也可明顯降低不穩定心絞痛的發生情況。以上可證實他汀類藥物可穩定粥樣斑塊，減少其破裂的發生率。

6.抗炎作用 有他汀類藥物可以產生抗炎作用的相關報道。動脈粥樣硬化發生時常伴炎性反應及氧化應激反應，而他汀類藥物可抑制多種炎癥因子表達，降低機體內炎性因子的量。有學者研究表明，他汀藥可以降低提示炎性反應嚴重程度的C反應蛋白的水平，心肌梗死患者患者使用可降低體內血清CRP水平，使心血管事件發生率降低。此外，他汀藥還可對其他炎癥細胞因子有抑制作用，如腫瘤壞死因子-α、白介素家族(IL)等，還可阻礙T淋巴細胞的活化與增殖。可知他汀類藥減少心血管事件發生的機制之一是其抗炎作用。

7.其他作用 可以影響骨代謝，通過增加被HMC-CoA還原酶中間產物—甲羥戊酸阻滯的BMP-2的表達，促進骨的形成;還有研究證明他汀類藥物可以保護腎臟，通過糾正異常的脂代謝以及阻礙腎小球系膜細胞增殖、間質形成的方式降低腎臟疾病的發生和發展。

【臨床應用】　

1.冠心病 在冠心病發病后，應用他汀類藥物使相對風險下降。近期對于他汀類藥物治療冠心病的研究偏向于比較強化治療與常規治療、早期治療與延后治療，探究該藥對延緩及逆轉動脈粥樣斑塊的作用。據其他相關研究表明，該藥可以延緩或逆轉動脈粥樣硬化的進程，且能明顯改善患者的動脈僵硬程度，改善預后，對老年冠心病患者更加有效。

2.心力衰竭 根據其他相關研究報道，在對年齡45～74歲、射血分數26%～51%的心力衰竭患者使用他汀藥物后，使包括非缺血性心力衰竭患者的病死率均明顯降低;對慢性心力衰竭Ⅱ～Ⅳ級的患者，經他汀藥物治療后各項指標均降低、出院率增加、病死率降低等，可證實他汀藥物能明顯降低患者機體內的炎性因子水平，對心功能恢復有幫助，改善血脂情況，對心室重構有逆轉作用。對于冠心病合并心力衰竭的患者，該藥也能使治療效果令人滿意。

3.心率失常 他汀藥物可以降低冠心病患者術后的惡性心律失常的發病率，其機制可能為該藥物可降低心臟的炎性反應，減少或逆轉心房重構，同時可阻滯使心肌肥厚的信號通路，阻礙了梗死心肌邊緣帶的內皮素-1對鉀離子通道的抑制作用，從而達到減少心室重構、心率失常的目的。但是，也有其他相關研究顯示，使用他汀類藥物降血脂的患者，可以顯著降低心臟驟停及死亡的發生率，但是并無降低各類室性心率失常的確切證據。因此，作者認為他汀類藥物能否預防及治療室性心率失常仍有待考證。

4.調脂作用 口服吸收較好，餐后服用更佳，藥物達峰值在2～4h內，半衰期為3h，代謝后產物基本從糞便排出，少量從尿液中排出，經長期服藥后，停藥后作用可堅持1～1．5個月。宜早晚頓服，劑量在20mg/d左右，最大劑量達80mg/d左右。該藥與免疫抑制劑如環孢素、阿奇霉素等可阻斷洛伐他汀的代謝途徑，使洛伐他汀的血藥濃度居高不下，可增加其他疾病的發生風險，如肌溶解、急性腎功能衰竭;與抗凝藥合用可增加凝血酶原時間，易導致出血;聯合服用考來替泊或考來烯胺時應錯開服藥時間，因此2種藥物可降低洛伐他汀的生物利用度。

圖1為洛伐他汀

【不良反應】

常見胃腸道反應，如腹瀉、脹氣等，還可致頭疼、頭暈、皮膚出疹、味覺視覺障礙，偶爾可見血氨基轉移酶升高，為可逆性升高，有較少的不良反應如陽痿、失眠。據相關研究報道，洛伐他汀可致橫紋肌溶解，進而導致腎功能衰竭，還有肝炎、胰腺炎等并發癥現象。

【主要參考資料】

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