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馬來酸依那普利(Enalapril Maleate)，又名益壓利，CAS登記號:76095-16-4，化學名:N-[(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸順丁烯二酸鹽。
馬來酸依那普利是口服抗高血壓藥物悅寧定的主要成分之一，悅寧定由默沙東制藥公司(Merck&Co Inc)研制開發，被批準用于治療各期原發性高血壓、腎血管性高血壓、各級心力衰竭、預防癥狀性心衰和預防左心室功能不全病人冠狀動脈缺血事件。
馬來酸依那普利能夠降低高血壓病人的血壓，且能改善慢性心力衰竭的癥狀和體征。馬來酸依那普利為血管緊張素轉換酶抑制劑，口服后在體內水解成依那普利拉(Enalaprilat)。后者抑制血管緊張素轉換酶，降低血管緊張素Ⅱ含量，造成全身血管舒張，而產生降低血壓的作用。
將20.0g馬來酸依那普利粗品加入到320ml純化水中，加熱至60℃，攪拌2小時，冷卻至5℃，靜置析晶2小時，過濾，濾餅用5℃的純化水洗滌兩次，50℃下真空干燥4小時，得到馬來酸依那普利18.0g，收率90.0％。經HPLC檢測，其中出峰時間13.7分鐘的為依那普利，峰面積為99.52％。
將磷酸氫二鈉(20.4g，2.0eq)溶于100mL水，待體系溶清后加入二氯甲烷160mL，N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(20.0g，1.0eq)，室溫攪拌。將三光氣(8.4g，0.4eq)以40mL二氯甲烷溶解，室溫滴加入反應體系，滴加完畢反應1h后加入0.5mL吡啶，攪拌1h靜置分液，有機相減壓濃縮得油狀物，以16mL二氯甲烷溶解，滴加入200mL正庚烷中，0～10℃攪拌析晶1h，減壓抽濾得白色固體N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐，50℃真空干燥10h。收料20.4g，收率91.6％。
向250mL三口瓶中加入L-脯氨酸(9.8g，1.3eq)、氫氧化鈉(3.4g，1.3eq)、100mL水，70mL四氫呋喃室溫攪拌溶解。冰水浴降溫至0～10℃，滴加N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐(20.0g，1.0eq)在70mL四氫呋喃中的溶液，滴加完畢控溫0～10℃繼續攪拌2h。用鹽酸調節pH值至6，減壓蒸去四氫呋喃。所得水溶液以鹽酸調節pH值至4.2，以乙酸乙酯萃取(200mL×4)，有機相減壓濃縮所得油狀物以40mL乙酸乙酯溶解，50℃加熱條件下滴加馬來酸(7.6g，1.0eq)的180mL乙酸乙酯溶液，滴加完畢保溫繼續反應1h，自然降溫至20～30℃，繼續析晶1h，減壓抽濾得白色固體馬來酸依那普利粗品，以40mL乙酸乙酯洗滌，樣品50℃真空干燥10h。收料：26.1g，收率81.7％。
向500mL三口瓶中加入26.0g馬來酸依那普利粗品、200mL水，開啟攪拌，升溫至65℃，待體系溶清后繼續加熱30min，關閉加熱，自然降至室溫，有白色固體析出，冰水浴(0～10℃)繼續攪拌2h，減壓抽濾，濾餅以50mL水洗滌，樣品50℃真空干燥10h得白色固體：20.9g，收率：80.6％，色譜純度：99.90％。
(1)稱取L-丙氨酸50g、氫氧化鈉34g加入到反應瓶中，加入到300ml純化水中，開啟攪拌，降溫至0℃，稱取160g(Boc)2O，溶解到300ml的THF中，控制反應溫度0℃，將(Boc)2O的THF溶液滴加到反應體系中，然后升溫至20℃反應16h。反應結束后，以石油醚2*250ml萃取兩次，棄掉有機相，水相以10％的鹽酸調節pH至2左右，然后以乙酸乙酯4*300ml萃取四次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，經過濾、濃縮得到中間體1。
(2)量取2L二氯甲烷，加入到5L三口瓶中，將102g中間體1加入反應體系中，氮氣保護，降溫至-5℃，滴加三氯化磷90g，加完后繼續反應2h。反應完畢后，減壓濃縮至無液體流出，然后以四氯化碳3*1.5L室溫打漿三次，再經過濾、干燥得到中間體2。
(3)稱取L-脯氨酸104g、碳酸鉀108g、氫氧化鉀46g，加入到1.5L純化水中，降溫至0℃。將60g中間體2加入到200ml的THF中，配制成溶液，降溫至0℃。然后將中間體2的THF溶液快速加入到上述反應中，劇烈攪拌15min，反應結束后，控溫30℃以下除去THF，然后以濃鹽酸調節體系pH至6.9，控溫20℃攪拌1h，經過濾、水洗、干燥得到中間體3。
(4)將2-氧代-4-苯基丁酸乙酯143g、雷尼鎳3.5g，3A分子篩10g加入到2L的乙醇中，然后加入89g中間體3，氫氣置換氣三次，然后控制體系在2atm的氫氣壓力下還原反應5h。反應結束后，過濾、濃縮，然后加入1.5L水和1L乙酸乙酯溶解，以50％氫氧化鈉溶液調節體系pH至8.9，棄去乙酸乙酯相，然后以2*500ml乙酸乙酯洗滌水相兩次，得到的水相以3.7％的稀鹽酸調節pH至4.5，以4*1.2L乙酸乙酯萃取四次，合并有機相，加入無水硫酸鈉200g干燥，經過濾、濃縮得到中間體4，即依那普利。
(5)將152g依那普利加入到2L乙酸乙酯中，控溫30℃攪拌溶解，然后加入56g馬來酸，控溫攪拌30min。反應結束后，降溫至0℃，過濾得到粗品。將粗品加入到1.8L異丙醇中，控溫30℃攪拌溶解，然后降溫至0℃，經過濾、干燥得到馬來酸依那普利。
經檢測，得到的馬來酸依那普利產品純為99.8％。
一種馬來酸依那普利的化學合成制備方法，它包括五個步驟：
第一步驟是N,O-雙三甲基硅脯氨酸，又稱(N-三甲硅基脯氨酸三甲硅脂)的制備： 將1摩爾的L-脯氨酸原料在6倍的四氯呋喃(THF)溶劑中，充分溶解后加入少量干燥的 無水乙酸催化劑，攪拌均勻后，逐步加入2.5摩爾的N,O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺 (BSA)，同時，用冰鹽水將反應溫度降至0℃以下；在此反應過程中，溫度仍可逐漸升 溫到室溫；此反應時間需要2小時左右，當溶液PH值趨于中性時為反應終止。
第二步驟是N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰基咪唑的制備：
將1.2摩爾N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸和1.2摩爾咪唑在室溫、 常壓、無水乙酸酐中進行脫水反應。
第三步驟是將上述反應產物(Ⅱ)和(Ⅲ)在10倍的四氫呋喃(THF)和二氯甲烷(DCC) 混合溶劑中進行常溫、常壓下的縮合反應。
第四步驟是N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸的制備， 即將依那普利硅酯再加入適量水，進行水解反應得到依那普利，此水解反應可除去保 護基得依那普利(Ⅴ)。
第五步驟是將上述依那普利(Ⅴ)用氯仿溶解后，再加入2摩爾的順丁烯二酸，在 室溫常壓下攪拌2-4小時，靜置12小時后得目的產物(Ⅰ)，然后用丙酮沖洗幾遍結晶 物，最后在常溫下真空干燥得到目的產物—馬來酸依那普利結晶粉末。
[1] [中國發明] CN201811650284.3 一種馬來酸依那普利的精制方法
[2] [中國發明,中國發明授權] CN201710432851.7 一種馬來酸依那普利的制備方法
[3] [中國發明] CN202011158992.2 一種馬來酸依那普利的制備方法
[4] [中國發明] CN98124593.5 一種新的馬來酸依那普利的制備方法