76584-70-8 / 丙戊酸半鈉的藥理作用

【背景及概述】^[1][2]

癲癇病是人類最古老的疾病之一，具WHO統計，目前全球癲癇病患者約有5000萬人，其中80%的人在發展中國家，中國約有600萬人，且每年有38萬新發現的癲癇患者，以兒童和青少年居多，對人類的危害較大，到目前為止，治療癲癇的最佳手段還是長期應用抗癲癇藥物。。

丙戊酸半鈉是新一代丙戊酸類衍生物，是由等摩爾的丙戊酸和丙戊酸鈉組成的低分子聚合物，其抗驚厥活性與丙戊酸鈉相同。由于丙戊酸鈉極易吸潮，在制成制劑或制劑的穩定性方面存在嚴重的問題，丙戊酸半鈉與丙戊酸鈉相比，吸潮性有了明顯的改善，從而在制備工藝及制劑穩定性方面有了更大的優越性。丙戊酸半鈉商品名為DEPAKOTE ER，其抗癇譜廣、療效好，較丙戊酸鈉不良反應輕，藥物相互作用少，是目前治療癲癇的一線藥物，在臨床上應用較廣泛，其原研廠家為美國雅培公司，尚無國內制藥企業生產。

丙戊酸半鈉于1983年4月由美國Abbott Laboratries公司首次研發上市，其主要用于治療癲癇和雙相情感障礙，也可以用于治療偏頭痛和精神分裂癥。丙戊酸半鈉可用來控制癲癇患者的失神發作、強直陣攣發作、復雜部分性發作，以及Lennox-Gastaut綜合征相關的發作。丙戊酸半鈉在胃腸道解離成丙戊酸離子，通過結合并抑制GABA轉氨酶而起作用。目前丙戊酸半鈉在國內還未生產銷售，國外上市的丙戊酸半鈉制劑有腸溶片和緩釋片兩種劑型，為了滿足我國市場需求，需要開發研制新的丙戊酸半鈉劑型。

【適應癥】^[3]

1.急性治療與雙相情感障礙相關的躁狂或混合發作紊亂，有無精神病特征；

2. 復方部分性癲癇發作以及簡單和復雜的癲癇發作癲癇發作的單藥治療和輔助治療；

3. 多種癲癇發作類型，包括失神發作類型的輔助治療；

4. 預防偏頭痛。

【規格】^[3]

片劑：250mg及500mg

【用法用量】^[3]

每日一次口服。應該整個吞下，不應該被壓碎或咀嚼。

1. 躁狂癥：初始劑量為25毫克/千克/天，盡可能快地增加達到治療反應或所需的血漿水平。該最大推薦劑量為60毫克/千克/天。

2. 復雜部分性癲癇發作：從10至15毫克/千克/天開始，增加至1每周間隔5至10毫克/千克/天，以達到最佳臨床響應； 如果反應不理想，檢查丙戊酸鹽血漿水平；查看轉換為單一療法的完整處方信息。最大推薦劑量為60 mg / kg /天。

3. 缺失癲癇發作：從15 mg / kg /天開始，每隔1周增加一次5至10毫克/千克/天，直至癲癇發作控制或限制副作用。最大推薦劑量為60 mg / kg /天。

4. 偏頭痛：建議起始劑量為500毫克/天，持續1周，此后增加到1000毫克/天。

【藥理作用】^[3]

丙戊酸半鈉在胃腸道中解離成的丙戊酸鈉離子。丙戊酸的作用機制治療效果尚未確定。有人提出，它在癲癇中的活動與大腦增加γ-氨基丁酸（GABA）的濃度有關。

【藥代動力學】^[3]

吸收/生物利用度：餐后單劑量給予丙戊酸半鈉片劑的絕對生物利用度約為90％；靜脈輸液：當以相等的總日劑量給予時，DEPAKOTE ER的生物利用度低于DEPAKOTE（丙戊酸半鈉）的生物利用度；延遲釋放片劑：在健康受試者（N = 82）和癲癇受試者（N = 86）的五項多劑量研究中，在禁食和非禁食條件下給藥，每日一次給予DEPAKOTE ER，平均生物利用度為89％。

分布：丙戊酸鹽的血漿蛋白結合是濃度依賴性的，并且游離部分在130 mcg / mL時從約10％增加至50％，40 mcg / mL時至18.5％。老年人、慢性肝病患者、腎功能不全患者和其他藥物（如阿司匹林）的存在下，丙戊酸鈉的蛋白質結合減少。腦脊液中的丙戊酸鹽濃度（CSF）接近血漿中未結合的濃度（約占總量的10％）濃度）。

代謝：丙戊酸鹽幾乎完全被肝臟代謝。在單一療法的成年患者中，出現30-50％的給藥劑量尿液中的葡萄糖醛酸結合物。線粒體β-氧化是另一種主要的代謝途徑，通常占到過去40％的劑量。通常，少于15-20％的劑量通過其他氧化機制消除。不到3％的劑量在尿液中排泄不變。劑量與丙戊酸鈉總濃度之間的關系是非線性的；濃度不會與代謝成比例增加，但更確切地說，由于可飽和的血漿蛋白結合而增加，未結合藥物的動力學是線性的。

消除：丙戊酸鈉的平均血漿清除率和分布容積為0.56L / hr / 1.73m2和11 L / 1.73 m2。游離丙戊酸鹽的平均血漿清除率和分布容積為4.6L / hr / 1.73m2和92 L /1.73 m2。對于丙戊酸鹽單一療法，口服給藥方案為250至1000mg，范圍為9至16小時。

【不良反應】^[3]

1. 成人報告最常見的不良反應（報告> 5％）研究是惡心，嗜睡，頭暈，嘔吐，虛弱，腹痛，消化不良，皮疹，腹瀉，食欲增加，震顫，體重增加，背痛，脫發，頭痛，發燒，厭食，便秘，復視，ambylopia /模糊，共濟失調，眼球震顫，情緒不穩定，思維異常，失憶，流感綜合癥，感染，支氣管炎，鼻炎，瘀斑，外周水腫，失眠，緊張，抑郁，咽炎，呼吸困難，耳鳴。

2. 最常見的與藥物相關的不良反應（報告> 5％和5％）在受控的小兒躁狂癥中報告的安慰劑率的兩倍研究是惡心，上腹痛，嗜睡，增加氨，胃炎和皮疹。

【注意事項】^[3]

1. 肝臟疾病或顯著的肝功能障礙、已知對藥物過敏、尿素循環障礙患者禁用；

2. 具有肝毒性，監測肝功能；

3. 致畸作用，權衡使用期間的好處懷孕對胎兒的風險；

4. 胰腺炎患者通常應停止使用；

5. 起血小板減少患者應監測血小板計數和凝血試驗；

6. 高氨血癥和高氨血癥性腦病患者應測量氨水平，如出現不明原因的嗜睡和嘔吐或改變精神狀態，以及同時使用的托吡酯，考慮停用丙戊酸鹽治療；

7. 體溫過低，在丙戊酸鹽治療期間報道了體溫過低有或沒有相關的高氨血癥。這種不良反應可以同時使用托吡酯的患者也會發生。

8. 多器官超敏反應停止使用。

9. 老年人可能會出現嗜睡。

【制備】^[4]

以丙二酸二乙酯為原料，在醇鈉存在的條件下，與溴丙烷縮合得二丙基乙酰乙酸酯，再水解和脫羧反應制得丙戊酸，進一步反應生成雙丙戊酸鈉。該工藝操作簡單、原料廉價易得、環境友好，更適宜工業生產。

【主要參考資料】

[1] 孟愛紅；穆子齊；蘇貴勇；范興山.丙戊酸半鈉腸溶片及其制備方法CN201110221101.8，申請日2011-08-03

[2] 陶晶；林松文；鐘學超；鄧小兵.一種制備丙戊酸半鈉的方法CN201110457095.6，申請2011-12-30

[3]HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION. Depakote ER (divalproex sodium) extended release tablets for oral administration Initial U.S Approval: 2000

[4] 馮亭亭, 羅飛, 羅興才, 等. 雙丙戊酸鈉合成工藝改進研究[J]. 河北北方學院學報: 自然科學版, 2016, 32(6): 1-3.