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77-52-1/熊果酸的抗腫瘤作用

概述[1]

熊果酸屬于萜類化合物,屬α-樹脂醇型三萜類化合物。熊果酸在自然界廣泛存在,存在于熊果和VacciniummacrocarponAit等果實提取物中。在多種水果如蘋果、梨等皮的蠟質(zhì)中也含有它。熊果酸從絕對乙醇中結(jié)晶時形成發(fā)光的棱柱體,不溶于水,溶于冰醋酸,微溶于乙醇。熊果酸可用做食物的乳化劑。

熊果酸的抗腫瘤作用

生物學特點[2]

熊果酸在自然界植物中的分布極為廣泛,已發(fā)現(xiàn)上百種植物中存在熊果酸,其中許多植物為傳統(tǒng)中藥材,在夾竹桃、連翹葉、枇杷葉和白花蛇舌草中熊果酸的含量最為豐富。國內(nèi)外研究人員主要從植物化學、藥理機制、藥物活性以及構(gòu)效關系等方面對熊果酸進行了大量的研究,而針對其藥代動力學方面的文獻報道相對較少。

熊果酸具有廣泛的生物學特性,通常用于抗菌、抗病毒、抗腫瘤和保肝等治療。目前已知熊果酸主要通過CYP3A4和CYP2C9亞型的CYP450酶降解,這兩種CYP450酶主要存在于肝臟,因此,熊果酸主要通過肝臟途徑代謝。熊果酸對肝臟的保護作用較強,能夠?qū)顾穆然?CCl4)誘發(fā)的急性肝損傷和酒精性肝損傷,并預防肝纖維化的形成,還能迅速降低血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶的含量,起到消退黃疸、增進食欲和保護肝功能的作用。

抗腫瘤作用[2]

1)熊果酸單體的抗腫瘤活性

大量的研究結(jié)果顯示,熊果酸本身具有明顯的抗腫瘤活性,單獨使用即可強烈抑制腫瘤組織的生長,并且能夠有效殺傷某些對化療藥物具有抵抗作用的腫瘤細胞。在體外實驗中,使用10μM-60μM的熊果酸對2種結(jié)腸癌細胞系-SW480和

Lovo細胞預處理后,可顯著誘導腫瘤細胞的凋亡,SW480和Lovo細胞的凋亡率分別為20%-83%和5%-55%,并呈劑量依賴趨勢。在熊果酸對白血病細胞作用的實驗中發(fā)現(xiàn),低濃度的熊果酸對急性髓樣白血病Kasumi-1細胞具有明顯的促凋亡作用,在不同的預處理時間下(24h、48h、72h),熊果酸對Kasumi-1細胞的半數(shù)有效抑制濃度(halfeffectiveinhibitionconcentration,IC50)均小于20μM,提示熊果酸對白血病細胞具有較強的殺傷作用。此外,其他文獻也報道熊果酸對于膀胱癌、肺癌和前列腺癌細胞也具有顯著的抑制作用。

2)熊果酸提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性

熊果酸除具有單獨的抗腫瘤活性外,還可提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性,能夠與某些常規(guī)化療藥物產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤療效。采用125μM的熊果酸聯(lián)合50μM的5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)處理食管癌YES-2細胞,相互作用指數(shù)為0.95,提示二者存在協(xié)同作用。

熊果酸聯(lián)合卡培他濱(Capecitabine)進行的體外和體內(nèi)實驗結(jié)果顯示,熊果酸明顯降低結(jié)腸癌細胞增殖,并有效抑制腫瘤組織的生長,同時熊果酸可通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)以及細胞黏附分子-1(ICAM-1)的表達,降低腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移能力。另有研究顯示,熊果酸對鉑類和萜類化療藥物均具有強烈的增敏效果。

3. 熊果酸增強射線對腫瘤細胞的殺傷作用

隨著放射治療在腫瘤治療中的廣泛運用,熊果酸也被用于提高腫瘤細胞放射敏感性的研究,但目前該類報道尚不多見。早期見于1997年Hsu等[28]報道,在小鼠肌纖維肉瘤的實驗中,50mg/kg和100mg/kg的熊果酸照射前30min給藥,可增強4Gy照射后γ射線對肉瘤的抑瘤率。以30μM的熊果酸處理人前列腺癌DU145細胞24h,在5Gy照射劑量下,與單純照射細胞比較,細胞凋亡率明顯升高。

其作用機制為熊果酸抑制了腫瘤細胞內(nèi)的還原型谷胱甘肽(glutathione)的合成,從而降低腫瘤細胞的抗氧化能力,使照射后細胞的自由基(freeradical)和活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)含量增加,導致受照射腫瘤細胞的損傷加重。腫瘤放療常引起放射性皮炎、放射性肺炎以及骨髓抑制等副作用的發(fā)生,熊果酸在提高腫瘤細胞放射敏感性的同時,可保護正常組織避免遭受嚴重的放射損傷。

研究中,熊果酸除了能夠提高γ射線的抑瘤率外,還觀察到熊果酸預處理可提高外周血白細胞的數(shù)量,在急性照射后,白細胞的下降程度小于單獨照射,且白細胞降低后易于恢復,同時,熊果酸聯(lián)合植物血凝素(phytohemagglutinin)共同作用,可有效促進淋巴母細胞的轉(zhuǎn)化,增強放療后機體的抗感染能力。此外,經(jīng)熊果酸預處理后,受照射的淋巴細胞脂質(zhì)過氧化明顯降低,并減輕細胞的DNA損傷。熊果酸在照射條件下,對正常造血系統(tǒng)的保護作用,將有利于提高腫瘤靶區(qū)的照射劑量,使正常組織能夠耐受較高劑量照射。

主要參考資料

[1] 中國大百科全書(化學卷)

[2] 熊果酸在腫瘤治療中的研究進展

[3] CN200710008809.9從枇杷葉中分離純化熊果酸的方法

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