771-50-6/3-吲哚甲酸的制備方法

背景及概述^[1-3]

目前3-吲哚甲酸作為醫(yī)藥的中間體，用于合成托烷司瓊和抗病毒藥等，3-吲哚甲酸在醫(yī)藥制造行業(yè)中的地位顯得越來越重要。

制備^[1]

一種3-吲哚甲酸的制備方法，包括如下步驟：在三口燒瓶中加入1000ml二氯化碳，在二氯甲烷中再加入的117g吲哚和182g三氯乙酰氯(摩爾比為1：1)，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，將溫度降至-30℃，緩慢加入280g無水三氯化鋁在-30℃以下反應(yīng)50分鐘得到3-三氯乙酰吲哚粗品；將所得的3-三氯乙酰吲哚粗品倒入到適量的冷凍冰水中，進(jìn)行攪拌20分鐘、靜置、分層，除去水層后，得到有機(jī)層；將所得的有機(jī)層用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾，濃縮得到235g3-三氯乙酰吲哚純品，純度為95％；將得到的235g3-三氯乙酰吲哚加入1000ml甲醇中，緩慢滴加適量的50％的KOH溶液，升溫回流18小時(shí)，冷卻至室溫，再通過濃縮回收甲醇，剩下余液；將余液中加入1500ml水，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH＝3～4，再進(jìn)行過濾，將過濾得到的固體烘干得到144g3-吲哚甲酸粗品；將得到的3-吲哚甲酸粗品用100g的乙酸乙酯打漿25分鐘，過濾，干燥得到137g 3-吲哚甲酸純品，純度為96.7％，收率為91.8％。

含量檢測(cè)^[2]

鹽酸托烷司瓊是高度選擇性5?HT受體拮抗劑，適用于預(yù)防和治療癌癥化療、放療和手術(shù)后引起的惡心和嘔吐，化學(xué)名為內(nèi)?1H?吲哚?3?羧酸?8?甲基?8?氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛?3?基酯鹽酸鹽。在合成該化合物過程中，3?吲哚甲酸作為起始底物，通過化學(xué)反應(yīng)合成鹽酸托烷司瓊，因此可能會(huì)由于反應(yīng)不完全而影響藥物的純度和質(zhì)量，需對(duì)其進(jìn)行檢查。鹽酸托烷司瓊原料及制劑中雜質(zhì)3?吲哚甲酸的檢測(cè)方法，包括如下步驟：

(1)取鹽酸托烷司瓊原料或制劑，用初始流動(dòng)相溶解并稀釋定容，配制每1ml中含鹽酸托烷司瓊0.5mg的溶液，以托烷司瓊計(jì)，作為供試品溶液；

(2)取3?吲哚甲酸對(duì)照品，加初始流動(dòng)相溶解并稀釋定容，配制每1ml中含0.5μg的溶液，作為對(duì)照品溶液；

(3)取步驟(1)中制備的供試品溶液與步驟(2)中制備的對(duì)照品溶液各50μl分別注入高效液相色譜儀，進(jìn)行梯度洗脫；

其中：色譜柱：C18；柱溫：20～45℃；流動(dòng)相流速：0.9～1.1ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：280nm；進(jìn)樣體積：50μl；流動(dòng)相：流動(dòng)相A與流動(dòng)相B的混合物，流動(dòng)相A是0.02mol/L的乙酸銨溶液，流動(dòng)相B是甲醇，初始流動(dòng)相中，流動(dòng)相A與流動(dòng)相B的體積百分比為92∶8～82∶18；梯度洗脫：0～30min流動(dòng)相B的體積百分比由0min時(shí)的8～18％均勻增加至30min時(shí)的45％；30～40min流動(dòng)相B的體積百分比維持45％；40～50min流動(dòng)相B的體積百分比由40min時(shí)的45％均勻降低為50min時(shí)的8～18％；50～55min流動(dòng)相B的體積百分比維持50min時(shí)的體積百分比。所述的柱溫優(yōu)選25～35℃。所述的流動(dòng)相流速優(yōu)選1.0ml/min。所述的色譜柱的尺寸只影響出峰的時(shí)間，所以對(duì)色譜柱的尺寸要求不嚴(yán)格，尺寸優(yōu)選250mm×4.6mm。所述的初始流動(dòng)相中，流動(dòng)相A與流動(dòng)相B的體積百分比優(yōu)選92∶8。所述的高效液相色譜儀優(yōu)選：日本島津LC?20AT，SPD?20A或美國安捷倫1200型，DAD檢測(cè)器；其他品牌及型號(hào)的高效液相色譜儀也可以。本檢測(cè)方法是采用高效液相色譜法分析鹽酸托烷司瓊的純度及分離3?吲哚甲酸，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以0.02mol/L的乙酸銨溶液為流動(dòng)相A，以甲醇為流動(dòng)相B，進(jìn)行梯度洗脫。根據(jù)對(duì)照品溶液和供試品溶液中的出峰時(shí)間確定3?吲哚甲酸存在，根據(jù)3?吲哚甲酸的出峰面積，確定供試品溶液中3?吲哚甲酸的含量。

應(yīng)用^[3]

CN201510877018.4報(bào)道了一種鹽酸托烷司瓊的制備方法，其特征在于包括如下制備步驟：（A）以3-吲哚甲酸(Ⅰ)為起始原料，添加反應(yīng)溶劑，與二氯亞砜進(jìn)行取代反應(yīng)制得3-吲哚甲酰氯（Ⅱ），然后在縛酸劑三乙胺的存在下直接與α-托品醇（Ⅲ）發(fā)生縮合反應(yīng)，生成托烷司瓊（Ⅳ）；（B）托烷司瓊（IV）在乙醇中與鹽酸發(fā)生酸堿成鹽反應(yīng)，生成鹽酸托烷司瓊（V）。本發(fā)明工藝反應(yīng)所用到的原料均為常規(guī)的試劑，市場(chǎng)上很容易獲得，且成本低廉；條件簡(jiǎn)單不苛刻，常規(guī)的制備設(shè)備就能滿足生產(chǎn)需求，容易控制，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；二氯甲烷和四氫呋喃沸點(diǎn)較低容易蒸干，節(jié)能安全。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201510859571.5一種3-吲哚甲酸的制備方法

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201110381957.1鹽酸托烷司瓊原料及制劑中雜質(zhì)3-吲哚甲酸的檢測(cè)方法

[3] CN201510877018.4一種鹽酸托烷司瓊的制備方法