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癌癥作為目前全球主要致死原因之一，隨著納米技術(shù)的飛速發(fā)展，各類新型納米材料為癌癥的治療提供了新的思路和方法。相對傳統(tǒng)納米材料，黑磷用于在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力有：藥物載體、光熱療法及光動(dòng)力療法新材料和腫瘤的光聲成像等。近些年來，我國科研人員不斷發(fā)力，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了黑磷治療癌癥的多種方式，一些科研成果已經(jīng)申請相關(guān)專利，為下一步臨床實(shí)踐提供了理論可能。
中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員喻學(xué)鋒與深圳大學(xué)教授張晗、香港城市大學(xué)教授朱劍豪等研究團(tuán)隊(duì)采用了乳化溶劑揮發(fā)法，制備了一種高分子聚合物（PLGA）包裹黑磷量子點(diǎn)（BPQDs）的核殼結(jié)構(gòu)納米球（BPQDs/PLGA）。PLGA作為一種可降解的疏水性生物醫(yī)用高分子，所形成的聚合物殼層能將內(nèi)部的黑磷量子點(diǎn)與生理環(huán)境隔絕開，保證了黑磷量子點(diǎn)在治療過程中的性能穩(wěn)定。光熱治療結(jié)束后，黑磷量子點(diǎn)又會(huì)隨著PLGA殼層的逐步降解得到緩慢釋放和降解，進(jìn)而安全地代謝出體外。
BPQDs/PLGA體內(nèi)治療及降解過程示意圖
細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都表明，BPQDs/PLGA具有很好的生物安全性和腫瘤被動(dòng)靶向性，并展現(xiàn)出很高的光熱治療效率，實(shí)施五分鐘的近紅外光照，即可有效地殺滅腫瘤。這種新型生物可降解光熱轉(zhuǎn)換材料的成功研發(fā)，無疑可推動(dòng)光熱治療技術(shù)的實(shí)際臨床應(yīng)用，并為今后納米材料的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供指導(dǎo)和借鑒。研究團(tuán)隊(duì)已申請了相關(guān)發(fā)明專利，正積極推動(dòng)申報(bào)相關(guān)臨床應(yīng)用許可，爭取早日將其用于臨床。
清華大學(xué)副教授梅林、深圳大學(xué)教授張晗以及哈佛大學(xué)教授施進(jìn)軍、博士陶偉等專家組成的研究團(tuán)隊(duì)采用優(yōu)化的液態(tài)剝離法，首次將黑磷二維納米薄片應(yīng)用于診斷治療制劑載體的制備以及功能化修飾，研發(fā)了一種負(fù)載化療藥物阿霉素的“黑磷納米片載體系統(tǒng)”。黑磷納米薄片被腫瘤細(xì)胞攝取后主要通過“巨胞飲→晚期內(nèi)吞體→溶酶體”和“陷窩蛋白介導(dǎo)的攝取通路”進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)，二維黑磷納米薄片較大的比表面積能夠?yàn)榛熕幬锓肿拥拇罅课降於ɑA(chǔ)，提高載藥能力。黑磷納米薄片對于阿霉素的負(fù)載量顯著高于傳統(tǒng)的聚合物納米粒子載體，提高了化療藥物療效。黑鱗納米薄片在808nm激光照射下能夠產(chǎn)生局部高熱，一方面可以用于腫瘤的光熱治療，另一方面也能夠驅(qū)動(dòng)藥物的釋放。
研究表明，黑磷載藥納米薄片在生物體內(nèi)的安全性和抑瘤效果較為明顯，試驗(yàn)驗(yàn)證了黑磷載藥納米薄片具備很好的生物相容性，研究中采用的生物響應(yīng)調(diào)節(jié)的化療—光熱治療聯(lián)合治療方法，這些多模式可精準(zhǔn)治療癌癥。目前，該研究在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上取得突破，并在免疫缺陷的裸鼠身上取得了強(qiáng)化的抑瘤效果。
中南大學(xué)劉又年教授團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)郭少軍教授合作，利用黑磷納米片的多褶皺結(jié)構(gòu)以及表面負(fù)電荷，實(shí)現(xiàn)了對抗腫瘤藥物阿霉素的高效負(fù)載，其負(fù)載量高達(dá)950%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前大部分納米藥物載體的負(fù)載量。特別是在近紅外光照下，黑磷納米片可有效的產(chǎn)生光熱和活性氧，光熱一方面可以加快阿霉素的釋放，并增加細(xì)胞膜的通過性和對藥物的攝取，另一方面可以直接對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。
黑磷納米片用于腫瘤聯(lián)合治療的設(shè)計(jì)及表征
（a）黑磷納米片可以高效負(fù)載阿霉素，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，光照下可引發(fā)藥物的快速釋放，同時(shí)結(jié)合黑磷的光熱和光動(dòng)力活性，實(shí)現(xiàn)三種模式聯(lián)合殺滅腫瘤細(xì)胞；（b）黑磷納米片的TEM圖；（c-d）黑磷納米片的良好光熱特性及光熱穩(wěn)定性；（e-f）紫外-可見吸收光譜和熒光光譜變化證明阿霉素與黑磷納米片之間存在相互作用。
體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，通過黑磷納米片，可將阿霉素的化療、黑磷的光熱和光動(dòng)力活性有效結(jié)合起來，實(shí)現(xiàn)三種治療模式的聯(lián)合，有效消除腫瘤。另外，黑磷在體內(nèi)可逐漸分解為對生物體無害的磷酸根離子，血常規(guī)分析以及肝、腎功能檢測結(jié)果表明，注射黑磷的大鼠各項(xiàng)生化指標(biāo)正常。因此，黑磷納米藥物運(yùn)輸體系為實(shí)現(xiàn)對腫瘤的安全、高效聯(lián)合治療提供了一個(gè)嶄新的平臺(tái)。
深圳大學(xué)張晗（Han Zhang）教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合深圳市人民醫(yī)院鮑世韻（Shiyun Bao）博士、瑞典卡洛琳斯卡醫(yī)學(xué)院曹義海（Yihai Cao）教授團(tuán)隊(duì)采用非接觸式探頭超聲液態(tài)剝離方法，成功制備了高質(zhì)量二維層狀磷烯納米片，并與抗癌藥物一起集成到生物可降解溫敏水凝膠材料中，制備出智能黑磷水凝膠材料。該材料可以通過無創(chuàng)方式注射到體內(nèi)腫瘤組織，在近紅外光的照射下，材料內(nèi)的黑磷能夠產(chǎn)生局部高熱，這些熱量一方面可以用于腫瘤的光熱治療，另一方面也能夠驅(qū)動(dòng)藥物的釋放。釋放藥物的速率可以通過激光的光場強(qiáng)度、照射時(shí)間、黑磷濃度等多種參數(shù)進(jìn)行自動(dòng)、可控地精確調(diào)控，最終達(dá)到治療腫瘤的效果。
智能黑磷水凝膠工作原理示意圖
術(shù)后該材料自動(dòng)降解為天然無毒產(chǎn)物，可以極大地改善患者的生存質(zhì)量。團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、深圳黑磷光電技術(shù)工程實(shí)驗(yàn)室主任張晗教授表示，基于黑磷在生物醫(yī)學(xué)上所具備的獨(dú)特優(yōu)勢，結(jié)合先進(jìn)激光技術(shù)，交叉協(xié)調(diào)創(chuàng)新，有望為癌癥患者的治療提供新的思路和視野。該研究的成功臨床轉(zhuǎn)化，將加快人類治愈癌癥的進(jìn)程。
中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員喻學(xué)鋒、王懷雨與香港城市大學(xué)教授朱劍豪等合作，成功制備出基于黑磷納米片的近紅外響應(yīng)光敏水凝膠，可用于癌癥手術(shù)與光熱協(xié)同治療和創(chuàng)面修復(fù)。
黑磷基光敏水凝膠腫瘤治療示意圖
研究團(tuán)隊(duì)將生物可降解的黑磷納米片與溫度響應(yīng)水凝膠進(jìn)行復(fù)合，制備了一種可噴涂的新型光敏水凝膠光熱制劑。黑磷優(yōu)異的近紅外光熱效應(yīng)可使水凝膠在傷口表面迅速凝膠化，清除癌癥手術(shù)治療后的殘余腫瘤組織，且可以殺死細(xì)菌避免傷口感染。同時(shí)，黑磷和水凝膠都具有良好的生物可降解性和生物相容性，在光熱治療之后可以緩慢降解，安全地代謝出體外。這種新型光敏水凝膠的成功研發(fā)，有助于推動(dòng)光熱治療技術(shù)的實(shí)際臨床應(yīng)用。研究團(tuán)隊(duì)已申請相關(guān)發(fā)明專利，正積極推動(dòng)申報(bào)相關(guān)臨床應(yīng)用許可，以早日將其用于臨床。
中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）梅林教授課題組設(shè)計(jì)了一種簡易高效的方法。該項(xiàng)工作在黑磷表面包裹一層仿生的聚多巴胺膜（Polydopamine, PDA），形成一種“納米膠囊”結(jié)構(gòu)。聚多巴胺具有良好的生物相容性，可以有效隔離氧氣或水與黑磷納米片的接觸，從而提高其穩(wěn)定性。此外，聚多巴胺自身具有良好的光熱效應(yīng)，因此聚多巴胺的包覆可以進(jìn)一步增強(qiáng)黑磷藥物載體系統(tǒng)的光熱效應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，科研人員將小干擾RNA（siRNA）和廣譜性抗癌藥物多柔比星（DOX）負(fù)載到了“納米膠囊”內(nèi)部，并在聚多巴胺表面修飾上了靶向基團(tuán)核酸適配體（Aptamer, Apt），制備了一種集化療、基因治療和光熱治療于一體的多功能靶向納米載藥平臺(tái)。目前，該研究在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)上取得突破，并在乳腺癌模型的裸鼠身上取得了良好的腫瘤治療效果。
基于聚多巴胺改性的黑磷納米給藥系統(tǒng)
用于腫瘤的多模式協(xié)同治療
該研究克服了黑磷做為載藥平臺(tái)性質(zhì)不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，并且增強(qiáng)了其光熱效應(yīng)，同時(shí)具有良好的生物相容性，在癌癥的多模式綜合治療方面具有潛在應(yīng)用前景。
中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員喻學(xué)鋒課題組在開發(fā)天然生物活性納米化療藥物領(lǐng)域取得新進(jìn)展，提出了一種基于黑磷本征生物活性的癌癥活性磷療新技術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，由于癌細(xì)胞旺盛的胞吞作用、較快的代謝速率和較強(qiáng)的氧化壓力，黑磷納米片易被癌細(xì)胞通過胞吞作用大量攝取，并被快速降解，在胞內(nèi)產(chǎn)生大量磷酸根離子。這一過程導(dǎo)致癌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變，引起G2/M期阻滯，從而有效抑制癌細(xì)胞增殖。增殖抑制后的癌細(xì)胞進(jìn)一步通過凋亡和自噬的途徑進(jìn)入程序化細(xì)胞死亡。而對于正常細(xì)胞，由于其較弱的攝取活性和代謝速率，黑磷的攝取少且降解緩慢，從而保持了很高的生物相容性。
生物活性磷基藥物療法
深入的細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，黑磷納米片展現(xiàn)出非常優(yōu)異的抗腫瘤功效，其對癌細(xì)胞的選擇性殺傷作用遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物阿霉素（DOX）。研究團(tuán)隊(duì)將這一源自黑磷天然生物活性的癌細(xì)胞選擇性殺傷作用稱為“生物活性磷基藥物療法（Bioactive Phosphorus-based Therapy）”，簡稱“活性磷療（BPT）”。該研究不僅展示了黑磷在納米化療藥物開發(fā)領(lǐng)域的巨大前景，同時(shí)也揭示了納米材料在腫瘤治療研究領(lǐng)域的新方向。喻學(xué)鋒介紹說，進(jìn)一步的活體實(shí)驗(yàn)研究正在開展，而距離真正制成藥物還需要很長時(shí)間。