776-74-9 / 二苯溴甲烷的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

二苯溴甲烷是制備莫達(dá)非尼(Modafinil，I)的中間體。莫達(dá)非尼為2-(二苯基甲基亞硫酰基)乙酰胺的通用名。莫達(dá)非尼由法國(guó)Lafon公司研制開發(fā)的一種新型的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的提神醒腦藥物，1994年在法國(guó)首次上市，臨床主要用于發(fā)作性睡眠癥及自發(fā)性睡眠過度的治療。

制備^[1]

在250mL三口瓶中，加入二苯甲烷33.6g(0.2mol)，氫氧化鈉8g(0.2mol)，加熱至內(nèi)溫95-105℃。緩慢滴加溴素33.6kg(0.21mol)，滴加完畢，于100-110℃保溫3小時(shí)。冷卻至室溫，加入二氯甲烷150mL，混勻，用5％碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗至水層為中性，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓回收二氯甲烷，油狀產(chǎn)物二苯溴甲烷倒入棕色瓶中密封保存?zhèn)溆谩Ｊ章剩?2.8％。

應(yīng)用^[1]

二苯溴甲烷是制備莫達(dá)非尼的方法如下：

1.二苯甲硫基乙酸(V)的制備

在500mL三口瓶中，加入二苯溴甲烷24.7g(0.1mol)，冰乙酸250mL，室溫下攪拌溶解，滴加巰基乙酸8.3g(0.9mol)，內(nèi)溫控制在40℃以下。滴加完畢，在40-45℃繼續(xù)攪拌5小時(shí)。冷卻至室溫，反應(yīng)混合物在攪拌和冰鹽浴冷卻下緩慢倒入800g冰水中，0℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。抽濾，水洗，濾渣用200mL2％的NaOH溶液溶解，再加活性炭0.5g，50℃脫色1小時(shí)，過濾，濾液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)pH＝3～4，抽濾，水洗至洗液為中性，抽干，固體于60-70℃真空干燥。收率：96.5％，熔點(diǎn)122～124℃。

2.二苯甲硫基乙酰氯(VI)的制備

在500mL三口瓶中，加入二苯甲硫基乙酸25.8g(0.1mol)，干燥二氯甲烷250mL，攪拌溶解。控制溫度在0～5℃之間，滴加氯化亞砜23.8g(0.2mol)和二氯甲烷25mL的溶液。加料完畢，回流反應(yīng)8～10小時(shí)。減壓回收二氯甲烷，得到一淡黃色油狀物二苯甲硫基乙酰氯，冷卻至室溫后，加入新鮮干燥的二氯甲烷100mL，混勻備用。

3.二苯甲硫基乙酰胺(VII)的制備

在500mL三口瓶中，加入濃氨水100mL，冰水浴冷卻至0℃，攪拌下緩緩滴加上述制備的二苯甲硫基乙酰氯二氯甲烷溶液，控溫內(nèi)溫在0～5℃之間，滴加完畢，室溫下攪拌反應(yīng)4小時(shí)。靜置，稀鹽酸調(diào)節(jié)水層pH中性，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷50mL提取。合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，減壓回收二氯甲烷，所得產(chǎn)物于60-70℃真空干燥。收率：87.2％，熔點(diǎn)108～112℃。

4.二苯甲亞硫?；阴０?I)的制備

在250mL三口瓶中，加入二苯甲硫基乙酰胺25.7g(0.1mol)，冰醋酸65mL，攪拌溶解，用冰鹽浴冷卻至內(nèi)溫為0℃，控溫內(nèi)溫在10℃以下，緩慢滴加30％的過氧化氫水溶液12mL。滴加完畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，將反應(yīng)混合液在攪拌下慢慢加入到200mL冰水中，加畢，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后抽濾。濾渣用水洗滌，干燥，得類白色二苯甲亞硫?；阴０反制?。用甲醇精制得白色粉末狀固體。收率：80.5％，熔點(diǎn)164～166℃。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN200610155494.6莫達(dá)非尼的合成新方法【公開】/莫達(dá)非尼的合成方法【授權(quán)】