【概述】

鹽酸帕羅西?。╬aroxetine，paxil），學名氟苯哌苯醚，為苯基哌啶類化合物，由葛蘭素史克公司開發，于1991年上市。為強力、高效選擇性中樞神經5-HT再攝取抑制劑,通過抑制5-HT主動轉運,增高突觸間隙5-HT濃度,加強5-HT能神經傳導而發揮抗抑郁作用,對去甲腎上腺素和多巴胺再攝取的影響極小。它和毒葷堿受體、α-腎上腺素受體、β-腎上腺素受體、多巴胺D2受體、組胺H1受體、5-HTZ受體幾乎沒有親和性,因此中樞和植物神經系統的不良反應較少,可用于各種類型的抑郁癥,起效快、耐受性好?？捎糜谥委熞钟舭Y,為抗抑郁新藥。還可用于治療驚恐發作、廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、強迫癥、失眠癥、經前期綜合癥、早泄等其它疾病,具有療效好、不良反應少等特點。

【作用機理】

鹽酸帕羅西汀通過抑制腦神經元5-HT再攝取而發揮藥效，選擇性比三環類抗抑郁藥（TCAs）、氟西汀、舍曲林強，且極少通過其他神經遞質起作用。對組胺H1受體、腎上腺素α或β受體、多巴胺D2受體的親合力低，鹽酸帕羅西汀對腦中NE受體不起作用，提示該藥鎮靜作用很小，對認知過程或精神運動功能的損害也很小，對膽堿能受體親和性和心血管不良反應小于TCAs，短期或長期治療對血液學、生物化學和泌尿系統無特異改變。

【藥理學】

帕羅西汀是苯基呱啶類化合物,與其它5-HT再攝取抑制劑相比,該藥抑制5-HT的能力最強。它對[3H]-5-HT的抑制常數為1.1nM,氟西汀為25nM,氟塞命為6.2nM,氯丙咪嗪為7.4nM,丙咪嗪為100nM,帕羅西汀抑制5-HT吸收機制使神經細胞突觸間隙中可供生物利用的5-HT增多,從而增加5-HT能神經傳遞,發揮抗抑郁作用。帕羅西汀能導致血小板中5-HT的下降,推想血小板中5-HT的變化或許能反應帕羅西汀對突觸的作用。

【藥代動力學】

1吸收： 在健康人中進行的30mg 14C標記的帕羅西汀應用研究表明,帕羅西汀可在胃腸道完全吸收,只有不超過服用劑1%的原型藥物經糞便排出,口服后2-10小時內可達到血漿峰值濃度。帕羅西汀的吸收不受食物或合并使用抗酸藥物的影響

2.分布： 由于帕羅西汀是脂溶性的,可廣泛均勻分布于各組織中,很容易到達各器官。靜注給藥后的分布容積約為3-28L/Kg。治療濃度的帕羅西汀的血漿蛋白結合率較高(約95%)。哺乳期婦女服用帕羅西汀以后,藥物可通過母乳進入嬰兒體內,但其藥量不及母體攝入量的1%。

3.代謝： 在動物和人體中,帕羅西汀主要經肝臟首過代謝,被氧化為不穩定的兒茶酚胺中間物,然后被甲基化,最后與葡萄糖醛酸結合成尿苷酸化物。與硫酸結合,可以分離到類似的代謝物。尿苷酸化物和硫酸結合物沒有藥理作用,其抑制5-HT再攝取的能力比原形藥分別降低1000倍至30000倍。該藥的消除分為兩期,第Ⅰ期為首過效應時的消除,第Ⅱ期是通過系統的代謝途徑實現的。健康者的半衰期為20小時左右。血藥濃度有一定的個體差異,每天服用20mg帕羅西汀,老年人的血藥濃度比年輕人高約70%左右,且這種差異隨劑量的增大而增大。

4.排泄： 帕羅西汀的腎臟清除率很低,通常只有不到服用劑量2%的原型藥物由尿中排出。帕羅西汀主要以代謝物的形式存在于尿(64%)或糞便(通過膽汁排出)中。

【制備方法】

1.（-）-trans-1-甲基-4-（4-氟苯基）-3-甲基磺酸酯基哌啶（3）的合成 在250mL三頸瓶中依次加入（-）-trans-4-（4-氟苯基）-3-羥甲基-1-甲基哌啶2（6.1g，26.7mmol）、三乙胺（3.7g，37.5mmol）、鹽酸三甲胺（2.7g，26.7mmol），然后加入無水二氯甲烷33mL。氮氣保護下降溫至0~-5℃，攪拌下加入對甲苯磺酰氯（7.5g，40.5mmol），反應4h，薄層層析（TLC）控制終點。去掉氮氣保護，加入1N鹽酸（2mL）調Ph=7，然后倒入300mL水中，充分攪拌、分層，二氯甲烷萃取，合并有機層，旋轉蒸除溶劑得黃色粘稠液體3，稱重9.7g，收率93.7%。

2.（-）-N-芐基帕羅西?。?）的合成 芝麻酚（6.0g，4.4mmol）和氫氧化鈉（7.2g，18.0mmol）溶解于11mL水中加入在250mL三頸瓶中，（-）-trans-1-甲基-4-（4-氟苯基）-3-甲基磺酸酯基哌啶3（15g，4.0mmol）和二甲苯60mL以及溴化四丁基銨（0.48g），以上反應的混合溶劑回流加熱至60℃，反應2h，薄層層析（TLC）控制終點。反應液冷卻后，加水60mL。收集有機層，蒸出甲苯得油狀物，加入2-丁醇析出固體，重結晶得白色針狀晶體4，稱重6.2g，收率91.3%。

3.（-）-鹽酸帕羅西汀（1）的合成 將（-）-N-甲基帕羅西汀鹽酸鹽4（3.4g，10.0mmol）放入250mL反應瓶中，然后加入無水碳酸鉀粉末（13.0g，93.9mmol）和無水1，2-二氯乙烷（65mL），緩慢滴加氯甲酸乙烯酯（6.5mL），加熱回流4h。混合溶劑減壓整除溶劑，加入飽和食鹽水，乙酸乙酯萃取2次（2×20mL），濃縮干燥后加入無水1，2-二氯乙烷（65mL），通入干燥的氯化氫氣體，反應45min后蒸除溶劑，桔黃色的殘留物抽真空干燥3h。然后加入乙醇（24mL），加熱回流1.5h。減壓蒸除溶劑得油狀物，加2-丁醇（100mL）溶解，同時攪拌下加入10%鹽酸有白色固體析出。干燥得粗品3.5g，熔點為：125~127℃；2-丁醇（150mL）重結晶（活性炭脫色），60℃/1mmHg（P2O5）下干燥，得到半個結晶水的產品1，為白色晶體3.0g，收率83.0%。

圖1為鹽酸帕羅西汀的合成路線

【應用】　

可用于治療抑郁癥,為抗抑郁新藥。還可用于治療驚恐發作、廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、強迫癥、失眠癥、經前期綜合癥、早泄等其它疾病,具有療效好、不良反應少等特點。

【主要參考資料】

[1]陳佳,唐田,王彥青.鹽酸帕羅西汀的合成[J].中國醫藥指南,2011,9(19):233-234.

[2]修文華,呂慶淮,吳忠聯.鹽酸帕羅西汀的合成[J].中國新藥雜志,2006(11):886-888.

[3]任國賓. 鹽酸帕羅西汀結晶過程研究[D].天津大學,2005.

[4]史建俊. 鹽酸帕羅西汀滲透泵片的藥學研究[D].青島科技大學,2007.