78415-72-2/米力農的作用有哪些

【概述】

米力農(milrinoneinjection),分子式:C12H9N3O,化學名稱為:2-甲基-6-氧-1,6-二氫-［3,4’雙吡啶］-5甲腈。別稱米利酮、二聯吡啶酮、甲氰吡酮、氰雙吡酮。米力農為磷酸二酯酶III抑制劑(phosphodierasc-IIIinhibitor,PDE-III抑制劑),作為一種非兒茶酚胺、非洋地黃類的正性肌力藥,它能抑制心臟的磷酸二酯酶產生正性收縮和外周血管擴張作用。適用于常規維持治療無效的嚴重充血性心力衰竭患者的短期治療,療效比氨力農(amirinone)強,并無后者的血小板減少和低血壓等不良反應。

【藥理作用】

1.正性肌力作用 實驗性心衰犬在緩慢ivMR后,左室收縮壓力、室內壓上升最大速率、左室內壓上升達最大速率點上左室收縮成分的縮短速率及心臟指數等明顯增加,表明MR具有正性肌力作用。 在對麻醉家兔的實驗中發現,MR對正常和衰竭心臟均有顯著的正性肌力作用,不明顯改變外周血壓.提示MR強心同時并不加重心臟后負荷,間接提示MR在發揮正性肌力效應時具有潛在擴血管效應,有利于心臟泵血。 在對離體豚鼠的心室乳頭肌和心房的實驗中發現,MR可劑量依賴性地加強心肌收縮力,小劑量對心率影響不明顯.大劑量時顯著加快心率。較高濃度鈣離子拮抗劑戊脈安可顯著減少MR的正性肌力作用,日受體阻斷劑普蔡洛爾和H2受體阻斷劑西米替丁則無此作用。

2.對血管的舒張效應 PDE抑制劑可增加細胞內cAMP水平,其作用與β受體興奮劑相類似。PDE抑制劑引起cAMp增加并非由于腺昔酸環化酶激活而出現的。cAMP合成增加,而是因。cAMP分解酶(即PDE)受抑制導致其降解減少所致。PDE主要分布于心肌細胞、平滑肌細胞、血小板和肺內呱。血管平滑肌細胞內cAMP增多經過促進肌漿網內鈣的再分布而減少細胞內鈣,因此PDE抑制劑具有擴張血管的作用,引起動脈和靜脈血管床松弛。 其擴血管作用機制是與MR使血管平滑肌細胞內含。cAMP依賴性蛋白激酶增加有關,它可激活肌膜上鈣泵,使Ca2+外排加快,同時cAMP激活Na+-K十ATP酶,導致細胞膜超極化,促進更多的Na+內流,促Ca2+外排,產生擴血管作用。

3.調整胰島素的分泌 MR選擇性的抑制磷酸二酯酶可調整胰島素的分泌和治療糖尿病,對非依賴型胰島素型、過度肥胖引起的糖尿病和精皮型的糖尿病鼠,具有選擇性的抑制磷酸二酯酶的效應。在給糖尿病小鼠Po MR,發現它可增加血漿中的胰島素的含量.分離正常的棕鼠的肝細胞發現含有200mmol/L,的MR,可使30%的葡萄糖變成糖原貯藏起來。

【藥代動力學】

臨床上一般主張米力農使用負荷量,37.5～50μg/kg,緩慢靜脈注射10分鐘,繼以0.25～0.5μg?kg-1?min-1持續靜脈滴注,每日總量小于800μg/kg。以后靜脈滴注每日1次,總量為5～10mg/d,7～14日為1個療程。米力農主要經腎臟清除,約80%的藥物以原形從尿排出。其半衰期為30～60分鐘,血漿蛋白結合率90%。嚴重心力衰竭或腎功能受損患者的半衰期延長。

【制備方法】

1.1-(4-吡啶基)-丙酮(Ⅰ) 在氯仿50ml中,加入適量路易斯酸催化劑,攪拌下滴加乙酰氯7.1ml和γ-甲基吡啶37.5ml,加完后,室溫繼續攪拌3h,減壓蒸去氯仿,殘留物慢慢倒入300ml20%NaOH溶液中,分出有機層,水層用乙酸乙酯提取,飽和NaCl溶液洗至中性,無水Na2SO4干燥,過濾,減壓分餾,得6.2g(Ⅰ),bp120～122℃/5mmHg,收率46.2%。

2.1-乙氧基-2-(4-吡啶基)-乙烯基甲基酮(Ⅱ) 1.0g(Ⅰ)在攪拌下加入含1.8ml原甲酸三乙酸,1.9ml乙酸酐及1.85ml冰乙酸的溶液中,室溫攪拌16h,減壓蒸去低沸點溶劑,再加入乙醇,減壓蒸去醋酐,最后得深紅色油狀物(Ⅱ),不需精制,直接作為下步的原料。

3.1,2-二氫-6-甲基-2-氧-5-(4-吡啶基)-菸酮腈(Ⅲ) 將金屬鈉3g投入無水甲醇15ml中,加氰乙酰胺0.8g和(Ⅱ)的甲醇溶液,回流1.5h,冷卻,濾去甲醇,固體用甲醇及乙醚各洗兩次,適量水溶解,活性炭脫色,濾液用冰醋酸調至pH6.5～7.0,析出固體,抽濾,DHF重結晶得(Ⅲ),1.1g淡黃色晶體。

圖1為米力農的合成路線

【臨床應用】　

1.臨床主要適用于對洋地黃、利尿劑、血管 擴張劑治療無效或效果欠佳的各種原因引起急、慢性頑固性充血性心力衰竭 (CHF)。其增加心臟指數優于氨力農 , 對動脈壓和心率無明顯影響。

2.還用于肺動脈高壓 (PAH)、心肌病、心臟手術后低心排出量綜合征 (LOS)。

3.心臟外科術后的急性心衰。

4.調整胰島素的分泌。 對非依賴胰島素型、過度肥胖引起的糖尿病和精瘦型的糖尿病 , 米力農具有選擇性的抑制磷酸二酯酶的效應 , 可調整胰島素分泌和治療糖尿病。

5.圍手術期小劑量使用米力農可以產生抗炎作用。實驗證明米力農可中和胃腸道的過酸環境 , 明顯提高胃腸黏膜內的pH值 ；改善CABG后患者的內臟血流灌注 , 且這種作用不會因同時使用血管收縮劑而受到影響 ；肝靜脈血內毒素和IL-6 水平明顯降低。

6.治療重癥手足口病。臨床實踐證明采取米力農治療重癥手足口患病者與采用西地蘭、多巴胺治療的患者在降低血壓、減慢心率、改善末梢循環總的有效率比較 , 前者明顯高于后者 , 證明米力農在治療重癥手足口病的臨床應用中具有療效顯著、針對性強、安全性高等優點。

【不良反應】

較氨力農少見。少數有頭痛、心律失常、無力、血小板計數減少等癥狀。過量時可有低血壓,心動過速。對于患有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥的患者,米力農可致溶血性溶血。米力農所致心律失常依次是室早、室速和房早。靜脈滴注米力農誘發心律失常的主要原因是其加快了房室結的傳導,快速靜脈滴注更易造成室性早搏的頻發。故米力農在臨床用藥期間應監測心率、心律、血壓,必要時調整劑量。低血壓、心動過速者慎用。不宜用于嚴重瓣膜狹窄及梗阻性肥厚型心肌病患者,急性缺血性心臟病患者慎用。在與強心、利尿劑合用時,易引起水、電解質失衡。對房撲、房顫患者,因米力農增加房室傳導,導致心室率增快,宜先用洋地黃制劑控制心室率。心肌梗死、孕婦、哺乳婦女及兒童應慎重。腎功能不全者宜減量使用。

【藥物相互作用】

1.米力農與兒茶酚胺類藥 實驗表明,米力農與兒茶酚胺類藥有協同作用,因為前者抑制cAMP的破壞,而后者刺激cAMP的生成,這與腺苷環化酶激活有關。

2.米力農與多巴酚丁胺 米力農屬于磷酸二酯酶抑制劑,發揮正性肌力作用的同時,不會出現耐藥。多巴酚丁胺興奮心肌細胞β受體,靜脈用藥可導致β受體進一步衰退,出現耐藥。米力農通過神經體液反饋調節,致心率輕微減慢,更有利于CHF的治療。多巴酚丁胺雖然主要增加心肌收縮力,對心率影響較小,但大劑量可增加竇房結自律性,加快心率。米力農與多巴酚丁胺聯合應用治療擴張型心肌病(DCM)效果明顯優于單用多巴酚丁胺患者。這些證明兩者聯合用藥效果良好。

3.米力農與腎上腺素合用 當心室功能障礙合并肺血管阻力增加時,聯合使用米力農與腎上腺素既能增加心肌收縮力,又能降低肺血管阻力。

4.米力農與參麥注射液 米力農可有效改善心力衰竭患者的血流動力學；參麥注射液調理、營養心肌組織,使衰竭的心臟恢復元氣。研究表明,米力農和參麥注射液聯用對肺心病心力衰竭、擴張型心肌病心力衰竭都有很好的療效。

5.米力農與卡維地洛 β受體阻滯劑的使用是近年來慢性心衰治療的重要進展。卡維地洛可有效延長慢性心力衰竭患者的長期生存率。研究認為,米力農用于改善卡維地洛使用初期的心衰癥狀是有效的,也是必要的。

6.米力農與丙吡胺同用可導致血壓過低。

7.米力農與硝酸酯類合用有相加效應。

8.米力農有加強洋地黃的正性肌力作用,應用期間不必停用洋地黃。

9.米力農以生理鹽水稀釋后使用,不能用含右旋糖酐或葡萄糖的溶液稀釋。

10.與呋塞米混合立即產生沉淀。

11.不宜與舒普深合用。

【主要參考資料】

[1]方閱,張淵,壽佳慧.米力農的藥理和臨床應用進展[J].中國臨床藥學雜志,1999(06):381-383.

[2]顧瑩瑩.米力農的臨床應用[J].中國實用醫藥,2013,8(31):169-170.

[3]徐芳,任進知,陳建東,廖清江.米力農的合成[J].中國藥科大學學報,1996(06):59-60.

[4]許丁,楊蓉,王梅,白志超,張輝,李擁軍.米力農的臨床應用新進展[J].臨床薈萃,2010,25(17):1552-1554.