78628-80-5 / 鹽酸特比萘芬的不良反應

背景^[1]

鹽酸特比萘芬原料藥呈白色結晶性粉末；其在甲醇中易溶，在乙醇或氯仿中溶解，在丙二醇中略溶，在水中微溶。鹽酸特比萘芬（TerbinafineHydrochloride）是上世紀九十年代以來推出的烯丙胺類抗真菌藥物，具有廣譜抗真菌活性，抗菌作用力強，其藥理毒性又遠比咪唑類抗真菌藥物及灰黃霉素的毒性小，備受人們關注。

鹽酸特比萘芬是一種既可口服也可外用的烯丙胺類抗真菌藥，化學名為（E）-N-（6，6-二甲基-4-炔-2-庚烯）-N-甲基-1萘甲胺鹽酸鹽，其作用機制是高度選擇性地抑制真菌角鯊烯環氧化酶，使真菌細胞膜形成過程中角鯊烯環氧化反應受阻，起到抑菌作用；該藥在抑制角鯊烯環氧化酶后，其前體角鯊烯在細胞內大量累積導致麥角甾醇缺乏，使真菌細胞中毒死亡，起到殺菌作用。鹽酸特比萘芬最早由瑞士山德士藥廠開發。1991年，鹽酸特比萘芬（商品名：Lamisil，蘭美抒，療霉舒）首先在英國上市。1996年，憑借其上市以來優越的療效和安全性記錄，蘭美抒被美國FDA批準為OTC產品。同年，在美國被評為整個醫藥界最成功的上市產品之一。

鹽酸特比萘芬

應用^[3]

鹽酸特比萘芬臨床用于治療各種皮膚真菌感染（腳癬、股癬和體癬）、念珠菌（如白色假絲酵母）和指甲真菌感染病，應用范圍廣，療效較好，并且耐受良好、不良反應輕；臨床對比研究表明，皮膚抗真菌其明顯優于硝酸咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、灰黃霉素等；根據感染部位、嚴重性和范圍及安全性，考慮外用或口服給藥。

藥動學研究

單次口服鹽酸特比萘芬250mg，tmax為1.38～2.4h，cmax為0.917～1.66μg/ml，t1/2為14.24～21.6h，受試制劑相對于參比制劑的相對生物利用度為93.9％～105.5％。鹽酸特比萘芬約有70％～80％經胃腸道吸收，胃內容物不影響其生物利用度，其吸收半衰期為0.8～1.2h；在50～750mg的劑量范圍內，AUC呈劑量相關性，約10～14d達到穩態；其中藥物與血漿蛋白的結合率為90％以上，并能迅速經真皮層彌散并集中在親脂的角質層。

鹽酸特比萘芬也可散布在皮膚中，因而在毛囊、頭發與多層脂的皮膚中可達相當高的濃度，且維持時間長，在醫治最后的幾周，鹽酸特比萘芬即可進入甲板中。鹽酸特比萘芬不影響非特異性細胞色素（P450）酶系統，因而肝毒性低、不影響內分泌、不影響其他藥物代謝；但利福平可促進其代謝，西咪替丁抑制其代謝。鹽酸特比萘芬生物轉化后的代謝物無抗真菌活性，它們主要從尿中排出，在體內無蓄積作用，其穩態血藥濃度不受年齡影響。但肝、腎功能不全者的鹽酸特比萘芬消除率可能降低，從而導致血藥濃度升高。

不良反應

國外關于鹽酸特比萘芬的不良反應報道主要有胃腸道反應和皮膚不良反應兩種，發生率分別為4.9%和2.3%，其他少見不良反應還有味覺喪失、肝功異常、視覺異常、中性粒細胞減少及神經系統不良反應包括頭痛、頭暈、眩暈和感覺異常等。有報道口服特比萘芬可致固定型藥疹、多形紅斑、蕁麻疹樣和濕疹樣皮疹、急性泛發性發疹型膿皰病、瘙癢，斑禿等，尤其是口服特比萘芬引起急性泛發性發疹性膿皰病，至今已有15篇報道。縱觀國內外有關不良反應的報道，幾乎皆為口服鹽酸特比萘芬引起的，外用鹽酸特比萘芬引起不良反應的報道較少。

黃家章于1997年考察了鹽酸特比萘芬外用制劑的不良反應，1%鹽酸特比萘芬溶液和凝膠連續敷用28d后，對家兔正常或破損皮膚均無明顯刺激作用，5%鹽酸特比萘芬溶液連續敷用14～28d后發現對皮膚有輕度刺激性。外用鹽酸特比萘芬制劑，不易透皮吸收，血清含量測定，特比萘芬為（5.60～7.28）Lg/mL，說明鹽酸特比萘芬外用制劑安全性較大。

進一步的皮膚過敏性試驗，發現鹽酸特比萘芬乳膏對豚鼠給藥部位皮膚均無出現紅斑及水腫等過敏反應，說明外用鹽酸特比萘芬的不良反應發生率較低，安全性較高。針對口服鹽酸特比萘芬有可能出現較為嚴重的不良反應的情況，國內外學者進行了眾多的研究。口服鹽酸特比萘芬引起較嚴重不良反應的為肝損害，然而鹽酸特比萘芬致肝損害的發生率卻較低。

GarciaRodriguez的統計報告顯示，特比萘芬致肝損害的發生率為2.5/10萬人，明顯低于酮康唑致肝損害的發生率（134.1/10萬人），王慶華等考察口服鹽酸特比萘芬對貓肝腎的組織病理學損傷，不同劑量組鹽酸特比萘芬均能造成不同程度的貓肝腎實質病變，且鹽酸特比萘芬對肝腎的損傷具有明顯的正向量效關系。提示醫生在臨床應用口服鹽酸特比萘芬時應仔細詢問患者有無藥物過敏史，注意此藥物引起的不良反應。

主要參考資料

[1]王愛平, & 曾凡欽. (2001). 1%鹽酸特比萘芬軟膏治療淺部真菌病隨機雙盲對照多中心臨床試驗. 臨床皮膚科雜志, 30(4), 247-249.

[2] 戈靜, & 葉珂帆. (2012). 鹽酸特比萘芬陰道泡藤片聯合乳桿菌活菌治療復發性外陰陰道假絲酵母菌病57例臨床觀察. 中國皮膚性病學雜志, 26(1), 33-35.

[3] 金藝鵬, & 林德貴. (2003). 鹽酸特比萘芬對犬貓皮膚真菌病的療效觀察. 中國獸醫雜志, 39(6), 21-23.