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【概述】
鹽酸舍曲林(sertraline hydrochloride),化學名為:Cis-(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽,是一類選擇性5-羥色胺再回收抑制劑(SSRI)中最新的一種,能幫助提高機體的能力,有效地減輕病人的抑郁癥狀,包括煩躁情緒,并能減輕持續性的疲勞癥狀以及焦慮狀態。鹽酸舍曲林抑制神經遞質回收的專一性好，具有長效、體內清除快、對肝臟毒性低、適合老年患者服用等優點。主要用于治療抑郁癥,也廣泛用于治療強迫性精神障礙。
【藥理作用】
舍曲林在體外是神經元強效和特異的5-羥色胺再攝取抑制劑，能導致動物體內5-羥色胺效應的增強，從而產生抗抑郁作用。對去甲腎上腺素及多巴胺的神經元再攝取僅有極輕微的影響。本品不增強兒茶酚胺活性，對膽堿能受體、5-羥色胺受體、多巴胺能受體、腎上腺素能受體、組織胺受體、GABA受體均沒有親和性，它沒有興奮作用，鎮靜作用，抗膽堿作用或心臟毒性。
【藥理】
用大鼠腦的胞突接合體標本進行臨床前的研究證明,與抑制去甲腎上腺素吸收程度相比,舍曲林明顯優先抑制神經元的5一羥色胺的吸收。與其他抗抑郁藥相比,舍曲林的抑制程度也強得多。干擾5一羥色胺轉運、抑制其吸收的對氯苯異丙胺在給藥后可使腦內5一羥色胺的貯存耗竭,舍曲林能逆轉這種耗竭,在這方面的作用明顯強于阿米替林,因為實驗證明護[3H]一舍曲林較易結合到木鼠腦膜的5一羥色胺吸收部位。進一步提供舍曲林作用特異性的證明是它能影響利血平誘發大鼠的低體溫。這種伴有去甲腎上腺素能活性急驟增加的藥物誘發性低體溫,可被阻斷去甲腎上腺素吸收作用的藥物(如咯利普蘭)所逆轉。作為5一羥色胺吸收的強抑制劑舍曲林不能逆轉這種藥物誘發的低體溫,該試驗又一次證明舍曲林的特異作用。
【藥代動力學】
鹽酸舍曲林口服易吸收，在50~200mg劑量范圍內表現出與用藥劑量成正比的藥代動力學特性。舍曲林主要首先通過肝臟代謝，血漿中的主要代謝產物N-去甲舍曲林的藥理活性在體外明顯低于舍曲林，約是舍曲林的1/20。沒有證據表明其在抑郁模型體內有藥理活性，它的半衰期是62~104小時。舍曲林和N-去甲舍曲林在人體內大部分被代謝。其最終代謝產物從糞便和尿中等量排泄，只有少量（<0.2%）舍曲林以原形從尿中排出。 食物對舍曲林片劑的生物利用度無明顯影響。
【制備方法】
1.通過化學拆分合成舍曲林
（1）以萘酮為原料 以4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘酮和甲胺為原料，低溫下，以TiCl4為催化劑，升至室溫反應4個小時，得到舍曲林亞胺，再經選擇性催化氫化，得多種旋光異構體組成的混合產物。最后經過化學拆分，得到舍曲林。此方法優點是反應步驟少，反應收率較高，選擇合適的催化劑可使反應具有很高的立體選擇性，最后生成產物中順式產物比例高。
圖1為以萘酮為原料合成舍曲林
（2）以四氫萘酮和格氏試劑為原料 首先，四氫萘酮和3,4-二氯苯基格氏試劑反應生成叔醇，然后經脫水、還原、在酸性高錳酸鉀溶液中氧化成酮，接著在TiCl4催化下，和甲胺反應生成亞胺，再經還原、脫水、加氫還原等反應，得到混旋產物，最后經化學拆分制得舍曲林。此反應路線長，收率低，且使用格氏試劑，需要無水無氧操作，反應條件較為苛刻。
圖2為以四氫萘酮和格氏試劑為原料得舍曲林
（3）以N-甲基萘胺和鄰二氯苯為原料 以N-甲基萘胺和鄰二氯苯為原料在Al Cl3催化下發生傅克反應，然后加氫還原，得到順式產物，再經化學拆分得舍曲林。此路線是發生傅克反應來形成分子骨架，步驟較短，總體收率尚可，但起始原料N-甲基萘胺價格昂貴。
圖3為以N-甲基萘胺和鄰二氯苯為原料得舍曲林
2.通過手性原料合成舍曲林
（1）以N-甲基四氫萘胺為原料 以N-甲基四氫萘胺為原料，加入手性酸性物質選擇性成鹽沉淀，分離出(S)-N-甲基四氫萘胺，再與酰氯反應，生成N-酰基-(S)-萘胺，增加其空間位阻，以增加還原時的立體選擇性，然后加入酸性高錳酸鉀氧化成酮，再與格氏試劑反應得醇，醇經脫水、催化加氫，最后在堿性環境中水解脫掉酰基，并經過色譜分離得手性的舍曲林。此方法形成了一種新的中間體，使得加氫還原的立體選擇性有所提高，但是合成路線太長，導致最終收率太低。
圖4為以N-甲基四氫萘胺為原料得舍曲林
（2）以D-苯基甘氨酸為原料 以D-苯基甘氨酸為起始原料，經過還原、氧化成醛基后，與Witting試劑反應后得到不飽和酯化產物，再經LDA還原得到醇，接著經吡咯鉻酸鹽氧化、格氏反應和傅克反應后成環，再經過色譜分離，解決了手性異構問題，并用(Boc)2O保護胺基后脫掉苯甲基，再單甲基化，最后脫掉Boc保護基團后得到舍曲林，總收率為17.2%。
圖5為以D-苯基甘氨酸為原料合成舍曲林
（3）以(S)-2-噁唑烷為手性源 3,4-二氯肉桂酸和(S)-2-噁唑烷反應生成苯乙烯酰亞胺，鄰溴苯甲醛用三甲氧基甲烷生成醚保護，并制成格氏試劑。上述兩產物在Cu Br S(CH3)2催化下，可合成酰亞胺，然后硼氫化鈉還原得二芳基丁醇，脫保護后再用碘化鈉處理得碘代醛，用甲胺還原得N-甲基碘代亞胺，用叔丁基鋰處理得到舍曲林，總收率65.4%。
3.通過不對稱催化反應合成舍曲林
（1）以手性膦配體為催化劑 首先手性的二氫萘酚與 TBDPSCl 反應，保護羥基形成硅醚，接著雙鍵和溴發生加成反應，然后脫溴得到單溴取代物，然后與芳香烴錫化物反應，使鄰二氯苯環與萘環發生偶聯反應，再經 TBAF 脫去 TBDPS 基團，加氫還原雙鍵，并在DBU 中經疊氮化、經鈀碳催化加氫還原得手性產物、N 甲酯化，最后還原得到舍曲林。反應立體選擇性好，最后直接得到舍曲林，無須轉化和拆分，而且收率也較高，但是其反應步驟太多，有些步驟反應條件苛刻，而且原料和某些試劑也不易得。
（2）以吡咯烷衍生物為催化劑 以苯乙烯和不飽和烯酯為原料，經吡咯烷衍生物手性配體為催化劑，得手性的產物，再經氧化、甲基化，與芳基銅配體結合，最后經水解，環合及氨解等反應，得目標產物舍曲林，ee 值和收率均較理想。
（3）以CBS配體為催化劑 以二氫萘酚為原料，在三氯化鋁的催化下，先與1,2-二氯苯發生傅克反應，再經過CBS手性硼配體還原羰基為手性醇，再氨解、甲基化及還原反應得到舍曲林，收率為 19%，開辟了手性催化合成舍曲林的新領域，如能較好的解決 CBS 手性硼配體的回收套用問題，此條路線具有工業化應用前景。
【應用】
主要用于治療抑郁癥,也廣泛用于治療強迫性精神障礙。
【主要參考資料】
[1]許玉麗. 鹽酸舍曲林合成及異構體分析方法的研究[D].浙江工業大學,2015.
[2]王勝強,侯偉利,徐海偉,劉宏民.鹽酸舍曲林的合成[J].鄭州大學學報(醫學版),2008(04):785-787.
[3]程青芳,朱義波,丁玉娟.鹽酸舍曲林的合成[J].中國醫藥工業雜志,2005(07):389-390.
[4]楊敏.抗抑郁藥鹽酸舍曲林合成工藝研究與改進[D].中南大學,2003.