79794-75-5 / 氯雷他定（Loratadine）：抗過敏藥物開瑞坦的成分

過敏（allergy）是人體接觸環境中部分過敏原后所引發的一系列超敏反應（又稱變態反應，是免疫反應產生作用分子移除外來抗原的過程，這些作用分子誘導產生輕微、無臨床癥狀或局部性的發炎反應）現象，包括過敏性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性哮喘、蕁麻疹等。過敏屬于一種常見疾病，發病癥狀主要包括打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、皮膚瘙癢等，給人們的工作生活帶來諸多不便。近年來，城市化進程的加劇以及生活節奏和生活方式的改變，過敏性疾病的發病率也呈逐年上升的趨勢，未來會有更多的人口受到過敏性疾病的困擾。過敏的致病因素非常復雜，大致可分為內因（免疫系統）和外因（過敏原）。隨著研究的不斷深入，科學家們逐漸發現這些過敏性疾病與體內一種名為組胺（Histamine）的活性物質關系密切。

圖 1 組胺的化學結構及球棍模型

什么是組胺？

組胺是一種小分子環狀含氮化合物，屬于自體活性物質的一種，由L-組氨酸在組胺脫羧酶的作用下得到的，在人體內最終代謝為醋酸咪唑和甲基咪唑乙酸。組胺作為一種重要的神經遞質，廣泛存在于哺乳類、爬蟲類、鳥類組織中。早在1907年人類就實現了組胺的化學合成，3年后，Dale首先發現了組胺擴張血管的作用，隨后人們才逐漸意識到它在過敏與發炎的調節上也扮演著重要角色。具體說來，當人體受到抗原抗體反應或者創傷等外部刺激時，組胺以活化形式被釋放到細胞外，引發過敏反應。

組胺發揮其生理功能所依賴的受體，屬于G蛋白偶聯受體家族的成員，按照發現的時間順序分為H1、H2、H3和H4，這些受體在分布、表達、信號轉導及生理功能等方面存在諸多差異，就炎癥和免疫調節作用來說，主要是前兩種受體發揮作用，低濃度作用于H1受體發揮致炎作用，高濃度作用于H2受體或通過負反饋發揮抗炎作用。

圖 2 組胺的合成及代謝途徑

抗組胺藥物——氯雷他定

根據組胺與過敏之間的作用機制，人們相應地發明了抗組胺藥物（H1受體拮抗劑），H1受體拮抗劑是通過競爭性地與H1受體結合，阻止已經釋放的組胺到達作用部位，進而發揮生理作用。自1937年意大利的巴斯德研究所合成第一個抗組胺藥至今，抗組胺藥的種類日漸增多，療效不斷提高，不良反應也在不斷完善。20世紀80年代以前開發的抗組胺藥稱之為第一代抗組胺藥，如苯海拉明、氯苯那敏、賽庚啶、羥嗪等，它們能抑制組胺H1受體，減輕過敏反應，主要用于蕁麻疹、過敏性皮炎、過敏性鼻炎等的治療，但由于其易通過血腦屏障產生中樞抑制作用，服藥后患者常出現嗜睡現象，為克服第一代抗組胺藥的不良反應，80年代后，以西替利嗪、氯雷他定和咪唑斯汀為代表的第二代抗組胺藥物逐漸面世，與上代藥物相比它們分子量更大，含有較長的側鏈，不易通過血腦屏障，因而中樞抑制作用不明顯。

圖 3 代表性的第一代和第二代抗組胺藥

氯雷他定的合成

自1988 年問世以來，氯雷他定就因確切的抗過敏療效和低毒副作用成為治療過敏性疾病的一線藥物。基于氯雷他定優異的臨床表現，許多科研小組對氯雷他定的高效合成進行了大量卓有成效的研究工作。較為代表性的合成路線是通過2-氰基-3-甲基吡啶為起始原料，經Ritter反應將氰基轉化為酰胺后可避免被正丁基鋰親核進攻，隨后通過芐位烷基化引入含鹵素的苯環；接下來通過POCl3的強脫水作用恢復氰基結構并發生分子內環化得到三環環庚酮結構，最后通過經典的McMurry反應即可制備得到氯雷他定產物。

圖 4 氯雷他定的合成路線

結束語

盡管第二代抗組胺藥具有諸多優點，但后來的研究發現它們具有嚴重的心臟毒性，于是研究人員從第二代抗組胺藥的活性代謝物或光學異構體中改良得到了第三代抗組胺藥（圖5），這類新藥具有療效確切、不良反應小、前景廣闊的突出優點。抗組胺藥的發明幫助許多人解決了過敏的問題，并且人類對組胺的作用機制研究也有了更加透徹的認識，相信在未來新的抗組胺藥物一定會百花齊放、各顯神通，為人類帶來更多更全面的健康保障。

圖 5 代表性第三代抗組胺藥

參考資料

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