8000-27-9 / 雪松醇的應用

背景及概述^[1][2]

雪松醇(CE)有持久的柏木樣的木香香氣，外觀為黏性液體，沸點132～135℃/270Pa。雪松醇現由俄羅斯香料企業生產，其產品規格為：含醇量不少于80%(乙酰化法)，閃點139℃。雪松醇產品組成為異構體混合物，主要以4-異莰基和4-異冰片基取代物為多數。使用鄰甲酚為原料，在酸性白土催化劑存在下與莰烯進行烷基化縮合，繼之再用鎳作為催化劑進行氫化反應，即可得到雪松醇。雪松醇可用于日化香精配方中，尤宜適用于皂用香精和洗滌劑香精配方中。

應用^[2]

無論何種原因引起的關節炎或何種類型的關節炎，均應及早診治，以免導致永久性關節功能障礙甚至致殘。用于治療各類關節炎有多種藥物，西藥有青霉胺、水楊酸制劑、消炎痛、丙酸鹽生物、免疫抑制劑、左旋咪唑等。但西藥的副作用日益被國際所關注和評價，同時患者的疾病治療自我保護意識在不斷增強，使得許多制藥企業加大投資力度和速度研發有效安全的天然藥物。

綜上所述，本發明實現了天然植物中提取分離所得化學成分的醫療用途新穎化，滿足了關節炎患者需求量大、市場前景好的需求。CE是一種倍半萜醇，可從多種天然植物中提取得到。現在的用途是一種天然香料，廣泛用于木香、辛香和東方型香精中，也大量用作消毒劑和衛生用品的增香劑。有時也少量應用與醫藥行業作為一種藥物。有實驗表明，吸入雪松醇對大鼠和小鼠有鎮靜作用；有抗人肺癌細胞NCI?H460作用。其結構式如下所示。

CN200910010901.8的目的在于提供CE的新用途，即在制藥中的新應用。 本發明涉及CE作為制備治療關節炎藥物中的應用。 本發明涉及CE作為制備治療鎮痛藥物中的應用。本發明涉及CE用于制備關節炎和鎮痛藥物時以常規藥用制劑的形式來使用；所述的常規藥用制劑含在制劑中與藥學上可以接受的載體如適宜于胃腸內和胃腸外給藥的有機或無機的固體或液體賦形劑混合，該藥用制劑科技是固體形式如片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、顆粒劑，也可以是液體形式如注射劑、乳劑等。 上述制劑中可含有輔助物質、穩定劑、濕潤劑和其他常用的添加劑，如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、抗壞血酸、甘露醇等。本發明還涉及以CE作為活性成分的藥物組合在抗炎和鎮痛藥物中的應用。該藥物組合可根據本領域公知的方法制備。可通過經本發明化合物與一種或多種藥學上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結合，制成適用于人或動物使用的任何劑型。本發明化合物在其藥物組合中的含量(重量)通常為0.1～95％。本發明所述的CE為α?CE和β?CE及它們任何比例的混合體(外消旋體)。 解決本技術問題采用的技術方案是，從天然植物中制備分離出CE，再精制使其純度達到95％以上，用于鎮痛和抗炎作用，可用于制備治療關節炎和鎮痛類藥物。上述的制劑可按照各種制劑常規的制備工藝制成。本發明的CE具有較好的鎮痛和抗炎作用，總有效劑量為1?100mg/kg/d。

對大鼠佐劑性關節炎的影響

方法：取SD大鼠60只，按體重平均分成5組：(1)1％TW?80(溶媒)；(2)陽性對照藥地塞米松磷酸鹽注射液2.5mg/kg；(3)α?CE25mg/kg；(4)α?CE50mg/kg；(5)α?CE100mg/kg。均采用灌胃給藥(ig)方式。以Freund’s完全佐劑0.1ml(含卡介苗0.5mg)注射于右后足掌內。注射佐劑前30min灌胃給藥一次。于注射佐劑后18h測定一次右后足跖腫脹情況，觀察CE對早期急性炎癥的預防作用，然后停藥；一周后開始灌胃給藥，每日1次，連續7天，于d15測定一次左后足跖腫脹情況，觀察CE對繼發病變的預防作用，然后停藥；從d19開始進行治療性給藥，每日1次，直到d28實驗結束，重點觀察CE對繼發病變的治療作用，從d21到d28，每日測定一次左后足跖腫脹情況，從d22到d28，每日按《中藥新藥研究指南》有關佐劑性關節炎繼發性病變評分法，觀察足爪腫脹度、前肢和尾部病變的發生率、結節數或嚴重度，按5級評分法：0：無紅腫；1：小趾關節稍腫；2：趾關節和足跖腫脹；3：踝關節以下足腫脹；4：包括踝關節在內的全部足爪腫脹。實驗結束后處死大鼠，解剖取出免疫器官胸腺和脾臟稱重，計算臟器系數；并且將大鼠的左右后足齊膝關節切斷，稱重。

結果：α?CE100mg/kg和地塞米松2.5mg/kg組治療后d3就起效，從d21到d28每日測定1次左后足跖腫脹結果和從d22到d28繼發性病變評分結果分析，與對照組比較均有顯著性差異(P＜0.05～0.001)，α?CE50mg/kg組在多數天數中也有明顯差異(P＜0.05～0.01)，見表2和表3。

在d28實驗結束后處死大鼠，將大鼠的左右后足齊膝關節切斷稱重，結果與d28測定的足跖腫脹情況相吻合，見表4。α?CE25mg/kg組和地塞米松磷酸鹽2.5mg/kg組于注射佐劑前30min灌胃給藥能明顯抑制佐劑注射后引起足跖早期急性炎癥性腫脹(P＜0.05)；α?CE100mg/kg、50mg/kg和地塞米松2.5mg/kg組連續7天給藥明顯預防佐劑注射后引起足跖繼發性腫脹反應，詳見表5。取胸腺和脾臟稱重，結果顯示α?CE對免疫器官呈劑量依賴抑制作用。表明α?CE的抗炎作用與免疫抑制作用相關，見表6。

主要參考資料

[1] 合成香料技術手冊

[2] CN200910010901.8 雪松醇的制藥用途