81732-46-9 / 鹽酸班布特羅的制備方法

【概述】

鹽酸班布特羅(BambuterolHydroochloride)其化學名為(R,S)-1-[雙-3′,5′-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)苯基]-2-N-特丁氨基乙醇鹽酸鹽,英文名為(R,S)-1-[bis-3′,5′-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-phenyl]-2-N-t-butylaminoethamolhy-drochloride,是治療哮喘、肺氣腫和支氣管炎的主要藥物之一,并具有妊娠早期的保胎和降低血脂的功效。其作為支氣管解痙抗哮喘藥具有作用時間長,且副作用非常微弱,對心臟和消化系統沒有明顯的影響。

【理化性質】

本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭、味苦。 本品在水或甲醇中易溶，在乙醇或三氯甲烷中溶解，在乙酸乙酯或丙酮中幾乎不溶。

【作用機制】

鹽酸班布特羅是腎上腺素β2受體激動劑硫酸特布他林的前體藥物,與肺有很強的親和力。在體內通過膽堿脂酶水解和細胞色素P450的氧化代謝,生成有解痙性能的硫酸特布他林。由于鹽酸班布特羅及其中間代謝產物單氨基甲酸酯兩者均有可逆性抑制血漿膽堿酯酶作用,可以使該酶活性暫時性下降。因此,鹽酸班布特羅在某種程度上具有自身調節體內水解作用,所謂”內儲備效應”。這種特有的緩慢而可控制的代謝特點,使其作用維持24h。。鹽酸班布特羅在慢性持續性哮喘和夜間哮喘的治療已經得到證實。呼吸道起始于鼻腔,終止于肺泡,從解剖結構和生理功能上均呈連續性,由此應注重對呼吸道疾病診斷和治療的整體性。變態反應性炎癥可累及鼻竇、鼻腔、氣管、支氣管,造成氣道高反應性,釀成鼻竇炎、氣管炎、支氣管炎、CVA或哮喘。因此,慢性咳嗽患兒中很大部分是CVA或慢性支氣管炎,一定程度上存在著氣道炎癥及氣道高反應性。

【藥代動力學】

特布他林首過效應很高，口服后生物利用度小于15%，其酚羥基經氨基甲酸酯取代基保護后，口服對首過消除的穩定性好，生物利用度高。班布特羅的藥理作用主要是通過激活腎上腺素β2受體，從而對支氣管平滑肌產生松馳作用，抑制內源性致痙物的釋放，并且抑制由內源性介質引起的充血水腫，以及增加粘膜纖毛的清除能力，具有支氣管擴張、降低支氣管高反應性和緩解哮喘的作用。

【制備方法】

1.經酯化、溴化、還原、縮合、成鹽五步反應合成鹽酸班布特羅。

（1）3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮 3,5-二羥基乙酮75g(0.5mol),碳酸鉀136g,乙酸乙酯480ml,吡啶30ml,N,N-二甲基甲酰氯140g(1.18mol),回流反應4h,用水500ml充分攪拌,乙酯乙酯200ml提取3次,提取液合并,用200ml10%鹽酸溶液洗滌,5%碳酸鈉洗滌2次,水200ml洗滌2次,無水硫酸鈉干燥,回收溶劑,得3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮124g,收率85.5%(文獻收率61%),測得mp:57～59℃。

（2）3,5-二甲胺甲酰氧基-ω-溴-苯乙酮的合成 3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮20g,二氯甲烷60ml,攪拌下滴加溴10.9g,(0.06mol)溶于二氯甲烷30ml的溶液[2],20～30℃反應5h,冰水200ml洗滌2次,無水硫酸鈉干燥,回收溶劑,殘渣用石油醚-甲醇(1∶1)洗滌,得溴化物19.8g,收率78.9%。

（3）1-([雙-(3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基)苯基-2-溴乙醇] 溴化物11.2g(0.03mol)溶于DMF60ml中,冰浴下加入硼氫化鈉0.68g(0.018mol),攪拌反應4h后,倒入冷的10%氯化銨溶液200ml,充分攪拌,用二氯甲烷100ml提取2次,無水硫酸鈉干燥,回收溶劑至干,得黃色油狀物,產品未經純化直接用于下一步反應。

（4）鹽酸班布特羅的合成 上述還原產物溶于異丙醇40ml,加t-丁胺4.40g(0.06mol),回流反應24h,回收溶劑至干,加水200ml,調節pH8～9,二氯甲烷100ml提取2次,回收溶劑,將HCl/乙醇溶液加入蒸餾殘留物中成鹽,產物用乙醇重結晶,析出白色晶體9.2g,兩步收率為77.8%。

圖1為鹽酸班布特羅的合成路線1

2.“先胺化后還原”法

（1）Ⅲ的合成 在500mL三口燒瓶中,加入Ⅱ37.3g、丁酮350mL及1,1-二甲基-乙胺20mL,加熱回流8h后,除去溶劑,再用乙醇/乙醚重結晶,冷藏,抽濾得Ⅲ 27.3g,收率74.4%。

（2）Ⅰ的合成 在250mL三口燒瓶中,加入Ⅲ27.3g及乙醇175mL,攪拌加入NaBH48.0g,保溫反應4h,反應液用270mL氯仿萃取2次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮至干后,加入乙醇溶解,HCl/乙醇成鹽,析出白色結晶,抽濾得粗品,再用乙醇重結晶2次得成品Ⅰ 19.0g,收率63.3%。

圖2為鹽酸班布特羅的合成路線2

3.“先還原后胺化”法

（1）Ⅳ的合成 在500mL三口燒瓶中,加入Ⅱ37.3g及乙醇220mL,攪拌加入NaBH410.0g,保溫反應4h,反應液用350mL氯仿萃取2次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮至干后得產物Ⅳ 37.0g,收率98.9%。

（2）Ⅰ的合成 在500mL三口燒瓶中,加入Ⅳ37.0g、異丙醇240mL及1,1-二甲基-乙胺40mL,攪拌加熱回流反應16h后冷卻,反應液用150mL氯仿萃取2次,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮至干后,加入適量乙醇溶解,HCl/乙醇成鹽,析出白色結晶,抽濾得粗品,再用乙醇重結晶3次得成品Ⅰ 14.5g,收率36.3%。

圖3為鹽酸班布特羅的合成路線3

【應用】　

治療支氣管哮喘。還可作為膽道口和膽道括約肌的平滑肌松弛劑,用于解除膽石絞痛,膽囊運動障礙和嗎啡成癮發作等。

【不良反應】

班布特羅存在著引起心率加快、舒張壓下降、震顫及頭痛等不良反應。

【主要參考資料】

[1]黃鵬,倪受東,馮傳平.鹽酸班布特羅的合成工藝改進研究[J].安徽醫藥,2004(03):168-169.

[2]卓志強,楊儉治,鄭敬陽,陳志宏.鹽酸班布特羅在兒童慢性咳嗽中的應用[J].醫學理論與實踐,2005(02):194.

[3]陳旺煒. 結晶技術在鹽酸班布特羅的手性拆分與頭孢克肟穩定性上的應用研究[D].華南理工大學,2011.

[4]周春紅,陸宏國,朱宏林.鹽酸班布特羅的合成工藝改進[J].中國新藥雜志,2001(06):433-434.