832755-13-2 / 2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺的制備和應用

背景及概述^[1]

2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺是一種有機中間體，可由2-氟-4-碘苯胺和三氟甲烷磺酸銅反應制備得到。

制備^[1-2]

報道一、

在2-氟-4-碘苯胺(206.8g，872.3mmol)溶于DMSO(1.1L)的溶液中依序加入三氟甲烷磺酸銅(II)-苯絡合物(30.74g，61.1mmol)、甲烷磺酸鈉(106.9g，1.047mol) 和N，N-二甲基乙二胺(13.2mL，122mmol)。然后將反應容器置于預熱至120℃的油 浴中并過夜攪拌。冷卻到室溫后，反應物用水稀釋并用EtOAc重復萃取。合并的有機 萃取物用鹽水漂洗(5x)，經MgSO4干燥，且去除溶劑。所得紫色固體用二異丙醚漂 洗，隨后在真空爐中于室溫過夜干燥至恒重，得到暗紫色固體，51.5g，產率92％：1H NMR(DMSO-d6)δ 7.48(d，1H，J＝11.2Hz)，7.41(d，1H，J＝8.5Hz)，6.87(t，1H， J＝8.6Hz)，6.19(s，2H)，3.10(s，3H)；MS m/z 190.3(M+)。

報道二、

4-溴-2-氟苯胺 (9.5 g, 50.0 mmol)、甲亞磺酸鈉 (6.13 g, 60.0 mmol)、碘化銅 (0.95 g, 5.0 mmol)、L-脯氨酸 (1.15 g, 10.0 mmol)、NaOH 的混合物 (0.40 g, 10.0 mmol) 和 DMSO (60 mL) 在密封管 (壓力管) 中在 95 °C 下攪拌 60 h。 將反應冷卻至室溫，然后在EtOAc和水(1:1,1000mL)之間分配。 分離各層并用EtOAc(2×300mL)進一步萃取水相。 合并的有機層用鹽水(1×100mL)洗滌，經Na 2 SO 4 干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產物。 產物通過SiO 2 快速柱色譜法純化，得到7.41g(78％)的2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺，為灰白色固體。

應用^[3]

2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺可用于制備具有下述結構的Brk抑制劑。

Brk(乳腺腫瘤激酶)也稱為PTK6(蛋白酪氨酸激酶6)，且為屬于FRK(Fyn-相關激 酶)/PTK6家族激酶的非受體酪氨酸激酶，該FRK(Fyn-相關激酶)/PTK6家族激酶為酪氨酸激 酶。Brk由451個氨基酸編碼。Brk從人類正常黑素細胞中首先鑒定出來，之后立即在乳腺癌 中鑒定出Brk。Brk在許多腫瘤中高度表達，包括乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、胰腺癌、膀胱癌、食 管癌、胃癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、口腔鱗狀上皮細胞癌癥、頭頸部鱗狀上皮細胞癌癥、 黑素瘤、B-細胞淋巴瘤和T-細胞淋巴瘤。特別地，Brk在乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌和非小細 胞肺癌中是不良預后因子。此外，認為Brk在腫瘤發生中起重要作用，例如促進癌細胞增殖、 遷移和侵襲，并避免細胞死亡。因此，認為抑制Brk活化的化合物可用于治療多種類型的癌癥。

參考文獻

[1] [中國發明] CN200580017834.2 作為代謝調節劑的經取代芳基和雜芳基衍生物及其相關病癥的預防和治療

[2] PCT Int. Appl., 2008008887, 17 Jan 2008

[3] PCT Int. Appl., 2018117177, 28 Jun 2018