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拉莫三嗪是一種新型的苯三嗪類抗癲癇藥物，2005 年在國內(nèi)上市。其作用機(jī)制是通過阻滯突觸前膜電壓門控鈉通道和抑制病理性谷氨酸釋放，從而抑制谷氨酸誘發(fā)的動(dòng)作電位的爆發(fā)，進(jìn)而穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜。作為一種廣譜的抗癲癇藥，拉莫三嗪臨床上主要用于部分性和全身性癲癇發(fā)作的單藥治療或輔助治療，還可作情感穩(wěn)定劑治療 I 型雙相情感障礙。
與經(jīng)典抗癲癇藥相比，拉莫三嗪具有耐受性良好、酶誘導(dǎo)和酶抑制不明顯、妊娠期毒性較小等優(yōu)點(diǎn)。然而，在臨床治療中拉莫三嗪容易發(fā)生皮膚不良反應(yīng)，部分可轉(zhuǎn)為嚴(yán)重威脅生命的皮膚反應(yīng)，其中低齡患者、合并使用丙戊酸、初始劑量過高、劑量遞增過快是引起皮膚不良反應(yīng)的重要因素。
本指引列出了兒童和成人患者單藥和添加療法下拉莫三嗪的推薦劑量調(diào)整方案，臨床藥師可根據(jù)患者年齡、體重、生理狀況、合并用藥情況，結(jié)合臨床療效，為患者選擇個(gè)性化的用藥方案。
同時(shí)，本指引列出拉莫三嗪治療癲癇的參考濃度范圍和預(yù)警值，以及治療雙相情感障礙的預(yù)警值，作為劑量調(diào)整和預(yù)判不良反應(yīng)的參考。由于不同患者的生理和病理狀態(tài)不同，以及存在基因多態(tài)性，即使按照推薦的給藥方案給予拉莫三嗪治療，該藥的藥動(dòng)學(xué)行為和最佳治療濃度依然可能存在明顯的個(gè)體間差異，臨床藥師應(yīng)注意觀察拉莫三嗪在不同患者的代謝特征和最佳治療濃度。
患者的合并用藥情況、妊娠狀態(tài)、代謝酶（UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）功能等因素可能顯著影響拉莫三嗪的體內(nèi)血藥濃度水平，造成治療無效或誘發(fā)不良反應(yīng)，對(duì)處于特殊生理、病理狀態(tài)以及更改合并用藥情況的患者應(yīng)尤其注意監(jiān)測(cè)血藥濃度水平。
本指引總結(jié)了拉莫三嗪人體血藥濃度監(jiān)測(cè)的目標(biāo)人群、一般要求和常規(guī)檢測(cè)分析方法，也總結(jié)了目前拉莫三嗪基因多態(tài)性在中國人群中的研究，供臨床藥師和血藥濃度監(jiān)測(cè)技術(shù)人員選擇。
本指引基于國內(nèi)外拉莫三嗪說明書及相關(guān)臨床研究證據(jù)，制定拉莫三嗪推薦的劑量調(diào)整方案和血藥濃度監(jiān)測(cè)方法，為臨床藥師針對(duì)拉莫三嗪的個(gè)體化用藥提供參考意見。
拉莫三嗪的用法用量
拉莫三嗪主要適應(yīng)癥為癲癇發(fā)作，包括 12 歲以上兒童及成人的單藥治療，2 歲以上兒童及成人的添加治療；也用于治療雙相情感障礙 I 型急性情緒發(fā)作，不推薦用于治療急性躁狂或者混合發(fā)作（超說明書用藥）。其用法用量、劑量調(diào)整介紹如下：
1. 單藥治療癲癇
說明書僅批準(zhǔn)用于成人及 12 歲以上兒童：
單藥治療的初始劑量是 25 mg，每日一次，連服兩周，劑量遞增方法見圖 1。最大增加量為 50-100 mg，直至達(dá)到最佳療效。通常達(dá)到最佳療效的維持劑量為 100-200 mg/日，每日一次或分兩次給藥。但有些病人每日需服用 500 mg 拉莫三嗪才能達(dá)到所期望的療效。
圖 1 為成人及 12 歲以上兒童單藥治療時(shí)所推薦的劑量遞增方法
2. 合并用藥治療癲癇
（1）成人及 12 歲以上兒童：
合并用藥治療癲癇時(shí)推薦的劑量遞增方法如圖 2，影響拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的藥物如表 1。劑量遞增應(yīng)循序漸進(jìn)，切勿加量過快、過大，并盡量避免合并使用影響葡萄糖醛酸化的藥物。
圖 2 為成人及 12 歲以上兒童合并用藥治療癲癇時(shí)推薦的劑量遞增方法
（2）兒童（2-12 歲）：
2-12 歲兒童藥物合并用藥治療時(shí)可參考圖 3 推薦的劑量遞增方法，可根據(jù)患兒體重計(jì)算理論用藥劑量，體重<30 kg 兒童的維持劑量可結(jié)合臨床療效增加 50%。相對(duì)于 12 歲以上人群，12 歲以下兒童的拉莫三嗪初始劑量應(yīng)更低，加藥應(yīng)更緩慢，通常需要數(shù)周甚至數(shù)月才可達(dá)到個(gè)體的最佳維持劑量。
2～5 歲的病人中拉莫三嗪清除率較高，所需的維持量可選擇在推薦劑量范圍的上限。目前國內(nèi)尚未上市小劑量拉莫三嗪分散片（2 mg 或 5 mg/片），若患者能獲得小劑量片，建議先根據(jù)患者體重計(jì)算得到非整數(shù)片，可給予不超過推薦劑量的最高片數(shù)。
（3）加用或撤去酶誘導(dǎo)劑或抑制劑
拉莫三嗪單藥治療期間合用酶誘導(dǎo)劑，應(yīng)從加藥當(dāng)天開始調(diào)整拉莫三嗪的用量，依據(jù)臨床反應(yīng)，每周調(diào)整不超過 50～100 mg；如需撤去酶誘導(dǎo)劑，為達(dá)到與前一致的有效血藥濃度水平，可按照?qǐng)D 4 調(diào)整給藥方案，最終拉莫三嗪可能需要減少至原來劑量的 50%。拉莫三嗪合并酶抑制劑期間撤去酶抑制劑，可按照?qǐng)D 5 方法調(diào)整用藥方案。
3. 雙相情感障礙
美國食品藥物監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局已經(jīng)批準(zhǔn)拉莫三嗪用于治療 18 歲以上的雙相情感障礙患者。成人服用拉莫三嗪合并用藥治療雙向情感障礙可參考圖 6 推薦的劑量遞增方法，若要撤去合用的酶誘導(dǎo)或抑制劑的用藥調(diào)整原則可參考圖 7 方法。
圖 3 為2-12歲兒童合并用藥治療癲癇推薦的劑量遞增方法
圖 4 為拉莫三嗪合并酶誘導(dǎo)劑轉(zhuǎn)為單藥治療癲癇的劑量調(diào)整方法
圖 5 為拉莫三嗪合并丙戊酸轉(zhuǎn)為單藥治療癲癇的劑量調(diào)整方法
圖 6 為成年患者合并用藥治療雙向情感障礙的劑量遞增方法
圖 7 為成年患者合并用藥轉(zhuǎn)為單藥治療雙相情感障礙劑量調(diào)整方法
4. 老年患者
目前關(guān)于 65 歲以上癲癇或雙相情感障礙患者使用拉莫三嗪的臨床研究數(shù)據(jù)較缺乏。一般而言，由于身體器官機(jī)能的減退和復(fù)雜的合并用藥情況，老年患者給藥方案的選擇應(yīng)非常慎重，通常從最低劑量開始逐漸加量。
5. 肝功能損傷患者
肝功能損傷患者的加藥方案和維持劑量需根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行調(diào)整，一般而言，根據(jù)患者肝功能損傷程度維持劑量可參考圖 1 至圖 6 方法進(jìn)行調(diào)整：
輕度（Child-Pugh A 級(jí)）肝功能損傷患者的維持劑量：減少 25%；
中度（Child-Pugh B 級(jí)）肝功能損傷患者的維持劑量：減少 25%~50%；
重度（Child-Pugh C 級(jí)）肝功能損傷患者的維持劑量：減少 50%~75%。
6. 腎功能損傷患者
急性腎功能損傷病人的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)個(gè)體間差異較大，血漿半衰期部分可高達(dá)正常人的 2 倍。輕度腎功能不全者無需進(jìn)行劑量調(diào)整，若患者的肌酐清除率低于 10 mL/min，建議每兩天口服 100 mg 拉莫三嗪。在透析期病人中拉莫三嗪的用藥目前研究尚不明確。
7. 皮膚反應(yīng)患者
發(fā)生皮膚不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素有：患者年齡較小（2~17 歲）、合并使用丙戊酸、初始劑量過高和劑量遞增過快等，按照本指引調(diào)整用藥方案，可減少皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率。絕大部分威脅生命的皮膚反應(yīng)發(fā)生在初次給藥后第 2~8 周，但服藥 6 個(gè)月后依然可能出現(xiàn)危及生命的皮膚反應(yīng)。
哪怕患者出現(xiàn)的皮疹開始癥狀可能較輕，仍有可能在后續(xù)轉(zhuǎn)為嚴(yán)重危及生命的皮膚反應(yīng)，因此出現(xiàn)皮疹后應(yīng)停用拉莫三嗪，除非有證據(jù)表明該皮疹非藥物引起。