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伊曲康唑是一種三唑類抗真菌藥物，能抑制麥角固醇合成過程中的關鍵酶——羊毛固醇14α-去甲基化酶(14 alpha-demethylase，14DM)，致使真菌細胞膜中的麥角固醇耗竭而甲基固醇堆積，這種固醇成分的不平衡破壞膜的完整性，抑制真菌生長乃至殺滅真菌。近期研究發現伊曲康唑對多種實體瘤的生長、侵襲、轉移有抑制作用。其抑瘤效應在非小細胞肺癌、基底細胞癌及前列腺癌Ⅱ期臨床試驗中均得到證實，最近有報道伊曲康唑可有效治療嬰兒血管瘤。現針對目前已證實的伊曲康唑的抗腫瘤作用機制作一綜述。
新生血管生成是腫瘤生長與轉移的必要步驟。伊曲康唑抑制血管內皮細胞的增殖、遷移、趨化及管腔的形成。伊曲康唑對血管內皮細胞生長的抑制具有選擇性，對非內皮來源的細胞如人包皮成纖維細胞、淋巴細胞則無抑制作用。
1.誘導血管內皮細胞細胞周期停滯
14DM是伊曲康唑抗血管生成的主要作用靶點。伊曲康唑通過抑制14DM而限制人臍靜脈血管內皮細胞(human umbilical vein endothelial cell，HUVEC)由G1期向S期的轉換，該過程中周期素依賴激酶2(cyclin-dependent kinase 2，CDK2)、細胞周期素D和p53無明顯變化，伊曲康唑對細胞周期素A、細胞周期素E和p21基因表達的抑制呈劑量依賴性。14DM抑制劑阿扎司他、敲除14DM基因或阻斷其表達均可使細胞周期停滯在G1期。
2.抑制內皮細胞中膽固醇合成、轉運及哺乳動物雷帕霉素信號傳導
細胞內膽固醇主要來自內質網合成和細胞外膽固醇轉運。哺乳動物雷帕霉素(mammalian target of rapamycin，mTOR)靶點是調節細胞生長和增殖的重要信號傳導分子和蛋白激酶，處于自穩狀態的膽固醇則是mTOR信號傳導通路的重要輸入信號，因此也被稱作細胞膜膽固醇濃度的"潛在感應器" 。內皮細胞對細胞內膽固醇的自穩特別敏感，mTOR的活化可誘導血管內皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)2的表達及內皮細胞增殖。
作為14DM抑制劑，伊曲康唑可抑制細胞內膽固醇的從頭合成。在經伊曲康唑處理過的內皮細胞中，游離膽固醇多被局限于晚期內含小體和溶酶體，提示伊曲康唑可阻斷膽固醇從內含小體及溶酶體的進一步轉運，從而使mTOR的信號傳導通路處于關閉狀態，表現為mTOR下游激酶p70S6K、真核細胞翻譯起始因子4E結合蛋白1和蛋白激酶B(Akt)的磷酸化均受到抑制。
此外，鈣離子釋放劑毒胡蘿卜素可通過改變內含小體及溶酶體中的鈣濃度而逆轉伊曲康唑對細胞內膽固醇轉運的抑制作用，激活mTOR下游激酶p70S6K。最新的研究證實伊曲康唑可直接抑制HUVEC中線粒體蛋白-電壓依賴陰離子通道1(voltage-dependent anion channel 1，VDAC1)的活性而干擾線粒體代謝，細胞內AMP/ATP比例隨之上升，進而激活AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)信號傳導通路，磷酸化的AMPK最終可抑制mTOR的活化。在敲除VDAC1后的內皮細胞中未觀察到伊曲康唑的上述效應，由此可以推斷VDAC1可能是伊曲康唑抗血管生成的重要靶位。
3.干擾VEGF與VEGFR間的結合
在內皮細胞中，伊曲康唑可誘導VEGFR2低糖基化，致使VEGFR2轉運及成熟障礙，細胞表面VEGFR2表達減少，VEGFR2自身磷酸化受到抑制，其下游底物磷脂酶Cγ也不能被激活。此效應與抑制14DM無關，在小劑量時出現，說明伊曲康唑是一種作用機制獨特的血管生成抑制劑。伊曲康唑還可抑制成纖維細胞生長因子受體3的磷酸化，阻斷其與堿性成纖維細胞生長因子的結合。VEGFR2和成纖維細胞生長因子受體3信號傳導受阻后則可抑制血管內皮細胞的遷移、趨化及管腔的形成；在非小細胞肺癌裸鼠模型中，口服伊曲康唑可使未經治療患者的腫瘤生長顯著受抑，富含血管區域明顯縮窄。
Hh(Hedgehog)信號傳導在脊椎動物胚胎發育過程中發揮著重要調控作用，其主要負責許多器官與組織的類型分化，胚胎發育成熟后通常處于失活狀態。在無Hh配體時，腫瘤抑制蛋白PTCH1可抑制G-蛋白耦聯受體樣跨膜蛋白——SMO蛋白的活性；而在Hh配體存在時，Hh配體可與初級纖毛表面的PTCH1結合后解除對SMO活性的抑制，從而啟動信號傳導級聯反應，其中的關鍵步驟是激活鋅指轉錄因子GLI1，GLI1進而轉位至細胞核中，啟動下游多個Hh靶基因的轉錄，這些靶基因參與腫瘤細胞存活、細胞增殖、血管生成及上皮間質轉換等重要細胞事件。
Hh信號傳導通路在多種腫瘤組織中異常激活，如胃癌、基底細胞癌、小細胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、髓母細胞瘤、胸膜間皮細胞瘤、膀胱癌等。在痣樣基底細胞癌綜合征及散發性基底細胞癌患者中均存在PTCH1基因的失活性突變，Hh信號傳導也因此處于激活狀態。目前研究證實在腫瘤細胞中持續活化的Hh信號傳導與腫瘤干細胞的維持、腫瘤細胞對化療和放療的抵抗密切相關。
基底細胞癌臨床隊列研究發現，伊曲康唑通過阻止SMO在初級纖毛中的聚集而抑制Hh信號傳導，其抑制效應強大而持久，其半數致死濃度(IC50)僅為800 nmol；口服用藥即可維持數月的療效，Ki-67及GLI1 mRNA表達顯著下降，瘤體也隨之縮小。目前已有臨床試驗探討伊曲康唑聯合其他藥物(如三氧化二砷等)對進展期基底細胞癌的療效，結果發現部分療效與GLI1 mRNA表達受到抑制有關，但瘤體未見縮小。
在HUVEC細胞中，伊曲康唑可通過抑制Akt而誘導自噬，使細胞停滯于G1期，表現為自噬小體膜相關微管蛋白輕鏈3Ⅱ表達增加，形態學研究證明伊曲康唑處理過的內皮細胞中自噬小體增加。伊曲康唑還可促進自噬小體相關基因PtdIns3K-BECN1-ATG14復合體的形成；敲除自噬過程中的關鍵蛋白ATG5和BECN1后可部分逆轉伊曲康唑的抑制效應。最近在膠質母細胞瘤的研究中發現伊曲康唑誘導自噬與其阻止膽固醇的細胞內轉運有關。
多藥耐藥主要機制與ABC轉運蛋白活性增強有關，其中最常見的轉運蛋白是P-糖蛋白(P-gp)，近年來逆轉多藥耐藥已成為臨床腫瘤治療中極為活躍的研究領域之一。伊曲康唑在臨床劑量下即可抑制P-gp的功能，在過度表達P-gp的細胞株中可使P-gp轉運蛋白活性下降50%。此外，伊曲康唑還可抑制另一種ABC轉運蛋白——乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的活性，在較低劑量時即可逆轉對DNA拓撲異構酶抑制劑拓撲替康的抵抗。
伊曲康唑在治療劑量下即可發揮抗腫瘤效應，尤其是對非小細胞肺癌、基底細胞癌及前列腺癌。主要的作用機制包括抗血管生成及抑制Hh信號傳導通路。值得注意的是，與其他靶向治療相似，單獨應用伊曲康唑治療腫瘤有可能誘導耐藥性，所以聯合應用針對不同靶點抑或針對腫瘤干細胞的藥物值得深入研究。伊曲康唑在臨床應用已近25年，具有口服生物利用度高、安全性好等特點，所以極有可能成為有臨床應用前景的抗腫瘤候選藥物。