84955-31-7/2-氨基-4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的制備

背景及概述

吡咯[2,3-d]嘧啶化合物是一種重要的藥物中間體，此類化合物不僅在止痛和抗癌方面具有獨特療效，還可以治療風濕性關節炎、牛皮癬、糖尿病等疑難雜癥，是一種有廣泛應用前景的藥物中間體。因此，近年來此類化合物的合成倍受關注。2-氨基-4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶，英文名稱：4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine，CAS號：84955-31-7，分子式：C6H5ClN4，分子量：168.584，密度：1.643 g/cm3，沸點：472.3ºC at 760 mmHg，熔點：215-217ºC。2-氨基-4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶是醫藥、化工制備常用中間體。

制備

目前，合成吡咯[2,3-d]嘧啶化合物的方法主要有以下三種：以嘧啶化合物為底物構建吡咯環、以吡咯為母體構建嘧啶環和同時構建兩種雜環。2-氨基-4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成以2,6-二氨基-6-羥基嘧啶為起始物料，經關環、還原、氯代制備[1]，合成路線圖如下：

圖1 2-氨基-4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶合成路線圖

實驗步驟

取 2,6-二氨基-6-羥基嘧啶(0.5 mmol)和硝基烯(0.5 mmol)于甲醇(15 mL)中，緩慢滴加 L-脯氨酸(0.05 mmol)的甲醇溶液。待滴加完成，升溫到 50 ℃，TLC 跟蹤實驗進程。待反應基本完成后，約 8 小時，向反應體系中加入 1.0 mol·L -1 的鹽酸溶液，攪拌 1 小時，再加入過量的氫氧化鈉溶液，攪拌至有大量的固體物質析出，過濾，得粗產品，再用 95 %乙醇重晶得到純品。向 50 L 反應釜中加入 V 4.0 kg(15.4 mol)，加入氨水 10 L，加入雷尼鎳(≤50 μm，分散在水中)5.0 kg，升溫至 70 ℃反應 3 h，過濾，濾液用濃鹽酸調節 pH 至 1 左右，升溫至 70 ℃繼續反應 2 h，降至室溫。減壓濃縮，加入乙醇 20 L 攪拌溶解，過濾，濾液濃縮得2-氨基-4-羥基吡咯并[2,3-D]嘧啶。向 20 L 反應釜中加入二氯甲烷 10 L 和 2-氨基-4-羥基吡咯并[2,3-D]嘧啶1.8 kg(13.3mol)攪拌至溶清，加入三氯氧磷 2 L，升溫至回流反應 4 h，降至室溫，將反應液緩慢加入冷水中，攪拌 30 min，靜置分層，有機層二氯甲烷(4 L×2)萃取，合并有機層，飽和氯化鈉溶液 2 L 洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得2-氨基-4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶。

參考文獻

[1] Ruggeri S G，Hawkins J M，Makowski T M，et al．WO 2007012953，2007 [Chem Abstr，2007，146，20638]．