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利馬前列素(limaprost)是一種人工合成的前列腺素E1衍生物，由日本小野藥品工業(yè)公司(OnoPharmaceuticalCo.，Ltd.)與大日本制藥公司(DainipponSumitomoPharma.Co.，Ltd)合作研發(fā)，1988年分別以商品名OPALMON及PＲOＲENAL上市，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為(E)-7-［(1Ｒ，2Ｒ，3Ｒ)-3-羥基-2-［(3S，5S)-(E)-3-羥基-5-甲基-1-壬烯基］-5-氧代環(huán)戊基］-2-庚酸。
由于消化系統(tǒng)酶的破壞，傳統(tǒng)的前列腺素類藥物易被分解代謝，一般口服無(wú)效，利馬前列素具有特殊的結(jié)構(gòu)，口服可以發(fā)揮藥理作用，提高了臨床的適應(yīng)性，是最早用于循環(huán)系統(tǒng)的口服前列腺素類藥物，臨床應(yīng)用的藥物劑型為利馬前列素阿法環(huán)糊精片，用于治療血栓閉塞性脈管炎引發(fā)的各種缺血性癥狀，改善后天性腰椎管狹窄癥伴有的下肢疼痛和麻木感等主觀癥狀及行走能力等，也用于雷諾綜合征，以及勃起功能障礙等治療。
環(huán)磷酸腺苷是由三磷酸腺苷經(jīng)過(guò)腺苷酸環(huán)化酶催化而生成的，具有抑制血小板聚集功能，利馬前列素是腺苷酸環(huán)化酶激活劑，可增加血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量，其抑制血小板凝集和黏附的活性是前列腺素E1的10倍以上。利馬前列素可以增加神經(jīng)組織血流量，改善神經(jīng)功能，用于末梢循環(huán)障礙的預(yù)防和治療，切除腰部交感神經(jīng)也不影響其擴(kuò)張血管作用。
文獻(xiàn)報(bào)道，口服利馬前列素可以抑制血栓素A2形成，抑制活性氧產(chǎn)生，改善紅細(xì)胞變形，對(duì)實(shí)驗(yàn)性末梢循環(huán)不全和心絞痛有效，能改善血栓閉塞性脈管炎患者的潰瘍、疼痛，緩解手腳發(fā)涼、麻木感等缺血性癥狀。利馬前列素具有選擇性好，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，宮縮作用弱，安全性強(qiáng)、容易耐受、吸收迅速等特點(diǎn)，藥理作用具體表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①改善末梢循環(huán)障礙。②增加血液流量和提高皮膚溫度。③降低血小板的粘附性和抑制血小板聚集。④抗血栓形成。⑤增強(qiáng)神經(jīng)組織的血流量作用。⑥改善神經(jīng)功能作用。⑦改善痛覺過(guò)敏作用。⑧改善步態(tài)失常作用。
日本、韓國(guó)和中國(guó)的研究人員分別選擇健康志愿者，對(duì)利馬前列素藥的代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，日本學(xué)者報(bào)道，口服5μg和10μg利馬前列素時(shí)，tmax分別為0.75h和0.5h，t1/2=1h。對(duì)116位禁食狀態(tài)下的日本健康成年人的觀察顯示，每次口服利馬前列素5μg后，tmax=0.42h，Cmax=1.26pg/mL，t1/2=0.45h，濃度為0.023mM時(shí)的血漿蛋白結(jié)合率是95.8%，經(jīng)過(guò)腸肝循環(huán)后，72h內(nèi)有30%經(jīng)過(guò)尿液排泄，70%經(jīng)過(guò)糞便排泄。體外實(shí)驗(yàn)表明，CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的基因多態(tài)性對(duì)利馬前列素的代謝動(dòng)力學(xué)沒有影響。
1）改善血栓閉塞性脈管炎相關(guān)的潰瘍、疼痛和手足冷感等癥狀血栓閉塞性脈管炎是一種慢性中、小動(dòng)脈和靜脈血管狹窄或閉塞的節(jié)段性炎癥疾病，多見于下肢，典型的表現(xiàn)為患肢缺血、疼痛、間歇性跛行、足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失和游走性表淺靜脈炎，嚴(yán)重者有肢端潰瘍和壞疽，目前認(rèn)為本病是由于小動(dòng)脈痙攣和血栓形成造成閉塞致使局部缺血而誘發(fā)。
在一項(xiàng)136名血栓閉塞性脈管炎患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)研究中，2組患者分別口服利馬前列素30μg/d及噻氯匹啶500μg/d，結(jié)果顯示，在改善缺血癥狀方面效果良好，2組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)利馬前列素聯(lián)合普伐他汀的臨床觀察研究表明，利馬前列素通過(guò)減少內(nèi)皮細(xì)胞粘連分子表達(dá)的作用，成功地治療了難治性透析患者的血栓性微血管缺血病。
采用直觀類比標(biāo)度法評(píng)估了帶狀孢疹患者口服利馬前列素治療靜止疼痛和異常性觸痛的效果，帶狀孢疹患者靜脈注射前列腺素E1的第2天，改用口服利馬前列素并持續(xù)2周，結(jié)果患者靜脈注射前列腺素E1可以迅速產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而口服利馬前列素能夠繼續(xù)維持鎮(zhèn)痛效果。研究利馬前列素對(duì)化療藥物誘導(dǎo)的小鼠機(jī)械性觸痛的療效，分別腹腔注射紫杉醇、奧沙利鉑及長(zhǎng)春新堿可以誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生機(jī)械性痛覺，且疼痛隨時(shí)間延長(zhǎng)持續(xù)增強(qiáng)，持續(xù)口服利馬前列素能夠抑制紫杉醇與奧沙利鉑誘導(dǎo)后期時(shí)的小鼠痛覺，對(duì)早期誘導(dǎo)的疼痛沒有作用。
2）改善腰椎管狹窄癥伴有的小腿疼痛、麻木感等主觀癥狀和行走能力腰椎管狹窄癥通常為老年多發(fā)病癥，主要是由于年齡增長(zhǎng)而造成椎間關(guān)節(jié)、椎骨變形，以及椎管內(nèi)壁韌帶肥厚等原因，使腰椎管內(nèi)腔變窄，血管中的血液無(wú)法為椎管中的馬尾神經(jīng)正常地提供營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，下肢疼痛及麻木，致使行走困難(間歇性跛行)，利馬前列素在日本已經(jīng)成為治療腰椎椎管狹窄(LSCS)的首選藥物。
利馬前列素具有擴(kuò)張血管和抗血小板聚集作用，通過(guò)增加馬尾神經(jīng)血流量而改善LSCS患者的癥狀。口服1～3個(gè)月利馬前列素治療LSCS的研究，利馬前列素對(duì)LSCS有確切療效，治療1個(gè)月后大多數(shù)患者的癥狀有改善。用臂-踝指數(shù)(ankle-brachialindex，ABI)的變化研究利馬前列素治療腰椎管狹窄的效果。患者每天3次，每次15μg治療3個(gè)月后，在腰痛、腿痛和最大步行距離顯著提高的同時(shí)，ABI顯著增加，在為小腿供應(yīng)血液相關(guān)的脊髓神經(jīng)根的植物神經(jīng)系統(tǒng)中，利馬前列素發(fā)揮重要作用。
3）治療雷諾綜合征
雷諾綜合征是手指或足趾部皮膚顏色突然變白，繼而變?yōu)榍嘧希缓筠D(zhuǎn)為潮紅的一組綜合征，主要由于間歇性末梢小動(dòng)脈痙攣、管腔狹窄引起的一種血管疾病，呈間歇性發(fā)作，多由寒冷、情緒波動(dòng)以及其他因素誘發(fā)，發(fā)作時(shí)手足冷，麻木，偶有疼痛。靜脈注射前列腺素E1可以有效地治療雷諾綜合征，但患者必須在醫(yī)院接受輸液治療，利馬前列素用藥方便，口服后能迅速改善雷諾綜合征的癥狀，無(wú)副作用發(fā)生，病人終止治療3個(gè)月后沒有復(fù)發(fā)。對(duì)一個(gè)有關(guān)兒童雷諾綜合征的臨床觀察表明，連續(xù)口服利馬前列素，可以消除原發(fā)性或寒冷引發(fā)的雷諾綜合征的各種缺血癥狀。口服利馬前列素成功地治愈了雷諾綜合征。
4）治療勃起功能障礙
采用安慰劑雙盲對(duì)照研究方法，分析利馬前列素對(duì)勃起功能影響，研究觀察了41名患者，利馬前列素組的NPT(夜間陰莖腫脹值)與安慰劑組有顯著不同，其中糖尿病、高血壓或盆腔手術(shù)患者對(duì)利馬前列素的反應(yīng)相對(duì)較差，而對(duì)心因性勃起功能障礙患者的有效率達(dá)到42.9%，顯著高于安慰劑組，患者從治療中明顯獲益，表明利馬前列素可以作為治療心因性勃起功能障礙的一個(gè)補(bǔ)充的或替代的方法。在口服利馬前列素治療勃起功能障礙的25例臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，利馬前列素對(duì)輕度勃起功能障礙比牛車腎氣丸(gosyajinkigan)更有效。
步驟1)：在N2保護(hù)下，向反應(yīng)瓶中依次加入四氫呋喃(100mL)，硼烷的四氫呋喃溶液(1M，125mL)，(R)-CBS催化劑(1M甲苯溶液，2.5mL)，于20℃攪拌半小時(shí)后冷至-30℃，滴入Va(5.21g，溶于20mL四氫呋喃中)溶液，于-30℃反應(yīng)半小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，小心滴入甲醇淬滅反應(yīng)，升至20℃，濃縮，分離得產(chǎn)物IVa4.18g。將IVa(5.23g)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入PPTS(500mg)，DHP(4.6mL)，于20℃反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入甲基叔丁醚和飽和NaHCO3溶液，分液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾濃縮，分離得產(chǎn)物IVb5.58g。
步驟2)：將IVb(6.07g)加入到四氫呋喃(40mL)和甲醇(80mL)中溶解，冷至0℃，加入氫氧化鈉(8.0g，溶于80mL水中)，升至20℃反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，去除大部分有機(jī)溶劑，加入水，加入NaH2PO4調(diào)節(jié)pH至5，加入乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾濃縮的粗產(chǎn)物IIIa5.51g，直接投下一步反應(yīng)。液混合溶液，分液，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾濃縮，分離得產(chǎn)物IIa3.40g。
步驟4)：將IIa(5.49g)用醋酸、水和四氫呋喃(60mL∶30mL∶15mL)混合溶液溶解，加熱至80℃攪拌半小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入水和乙酸乙酯，分液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，加入石油醚和乙酸乙酯攪拌，過(guò)濾，得到固體產(chǎn)物利馬前列素I3.31g，純度＞99.5％，光學(xué)純度＞99.5％ee。
[1] 利馬前列素應(yīng)用研究進(jìn)展
[2] CN201380025035.4一種制備利馬前列素的中間體、其制備方法以及通過(guò)其制備利馬前列素的方法