85956-22-5 / 普伐他汀類酯的制備方法

背景及概述^[1][2]

他汀類藥物從最為其原型藥物的氟伐他汀被發現到第一代洛伐他汀在美國由默克公司開發上市銷售以來，其已經歷了天然發酵他汀，人工合成他汀，第三代超級他汀三個階段。隨著對他汀類藥物的作用機理和計算機輔助藥物分子設計的不斷深入研究和發展，認識到在現有他汀類藥物或其類似物的適當位點引入氟原子對提高藥物分子的HMGR酶抑制活性或降低藥物的毒副作用有作用。普伐他汀類酯是普伐他汀雜質D。

結構

制備方法^[1]

普伐他汀類酯的制備：稱取5.00g的普伐他汀鈉鹽，加入到250ml的茄形瓶中，加入100ml的二氯甲烷和約10ml的20倍稀釋的稀鹽酸，酸化，分液，100ml二氯甲烷等量萃取三次，合并下層有機相，無水硫酸鈉干燥。濃縮，油泵抽真空，得白色粉末4.54g，即普伐他汀羧酸粗品。稱取4.50的上述普伐他汀羧酸粗品，加入到三口燒瓶中，加入0.05g的對二甲胺基吡啶、50ml二氯甲烷和攪拌子。冰浴下緩慢注入5.0g的二環己基碳二亞胺溶于20ml二氯甲烷所得溶液。滴加完畢后，撤掉冰浴于室溫下反應過夜。

經薄層層析監測反應完全后，抽濾，濾液無水硫酸鈉干燥，真空旋干，快速柱層析分離(PE/EA梯度洗脫)得普伐他汀類酯3.58g。MP：65.2-67.3℃，HRMS(ESI)：C23H34O6，407.24889(M+H)+，理論值為407.24336；H-NMR：5.98(d，J＝9.7Hz，1H)，5.87(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，5.55(s，1H)，5.38(s，1H)，4.59(ddd，J＝15.8，7.7，2.9Hz，1H)，4.45-4.36(m，1H)，4.35–4.31(m，1H)，2.78(b，OH)，2.69(dd，J＝17.6，5.0Hz，1H)，2.62(d，J＝2.3Hz，1H)，2.59–2.51(m，1H)，2.35(ddd，J＝18.5，11.7，5.3Hz，3H)，1.93(d，J＝14.5Hz，1H)，1.86–1.79(m，1H)，1.70–1.57(m，4H)，1.39(ddd，J＝16.6，12.1，5.3Hz，3H)，1.27(ddd，J＝20.1，13.5，7.0Hz，1H)，1.09(d，J＝7.0Hz，3H)，0.87(dd，J＝13.5，7.0Hz，6H)。

主要參考資料

[1]CN201510362446.3多取代菲環類他汀含氟衍生物及其用途