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86-42-0 / 阿莫地喹的主要藥理作用是什么

背景及概述[1-2]

阿莫地喹為Parke-Davi公司(輝瑞)開發的抗瘧疾藥物,目前美國藥典收載了阿莫地喹和阿莫地喹鹽酸鹽。阿莫地喹上市的劑型有普通片劑,口服混懸液,例如:Basoquinsuspensions,Camoquinsuspensions,Flavoquinsuspensions。鹽酸阿莫地喹,上市的劑型為片劑。目前已經上市的阿莫地喹固體制劑都是普通制劑,例如basoquin片,camoquin片,這些固體制劑不適合兒童老人等吞咽有困難的病人使用。

鹽酸阿莫地喹原料藥《USP28–NF23》已收錄,制劑在《USP28–NF23》和《中國藥典2015版》均已收錄,通過抑制裂殖體DNA復制與轉錄過程,而呈現強烈地抗瘧作用,臨床主要用于已發作的瘧疾,也可預防其發作,并可根治惡性瘧,此外還可以用于阿米巴肝膿腫、肺吸蟲病、肝吸蟲病以及某些自身免疫性疾病,目前,鹽酸阿莫地喹(AmodiaguineHydrochioride)與青蒿琥酯(Artesunate)聯合用藥,是世界衛生組織(WHO)推薦的優質抗瘧藥。目前常用的阿莫地喹的制備方法如下:對乙酰氨基酚為原料,在醇體系中進行曼尼希反應引入單取代N,N-二乙基亞甲基,經水解后,與4,7-二氯喹啉作用生成阿莫地喹;以對硝基苯酚為起始原料經曼尼希反應后,經氫化后與4,7-二氯喹啉作用生成阿莫地喹,上述合成路線所制得的阿莫地喹,以對乙酰氨基酚為起始原料制備時,曼尼希反應、水解反應、縮合反應每步都要進行分離,所需生產設備多,工藝時間長,操作繁瑣,總收率低,曼尼希反應用醇作為溶劑對環境和人體有一定的危害;以對硝基苯酚為起始原料的工藝,在氫化還原時要用到高壓反應釜,且氫氣的爆炸極限很低,有安全隱患。

藥理作用[3]

阿莫地喹為氨基喹啉類抗瘧藥,是一種有效的裂殖體殺滅劑。其抗瘧作用與氯喹相似,作用于紅內期瘧原蟲,能迅速控制臨床癥狀。本品對于抗氯喹的瘧原蟲也有效。

藥動學

阿莫地喹口服后迅速經胃腸道吸收,血藥濃度峰值健康志愿者平均在30min后達到,瘧疾患者1.75h達到。

適應癥

阿莫地喹用于治療各種瘧疾,尤其是治療對其他抗瘧藥(如氯喹)產生耐藥的惡性瘧原蟲引起的瘧疾,也用于瘧疾的急性發作,具有良好的耐受性。

本品還可用于治療肝阿米巴病、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、結締組織病等,另可用于治療光敏性疾患,如日曬紅斑癥。

用法用量

口服衛生部推薦的治療惡性瘧方案:每日頓服青蒿琥酯片200mg和阿莫地喹片600mg,連服3日。預防用每周頓服2片。治療用首日頓服3片,第2、3日各頓服2片。

不良反應

與氯喹類似,偶見嘔吐、惡心、腹瀉、眩暈等,長期應用可產生指甲、皮膚、硬腭成青灰色。

注意事項

(1)嚴重心臟病及肝、腎損害者忌用;妊娠婦女慎用。

(2)本品因可引起肝炎周圍神經炎及粒細胞缺乏等,服用時如出現這些情況應立即停藥。

(3)本品急性毒性與氯喹不同,過量無心血管癥狀,大劑量可產生昏厥、痙攣、驚厥和不自主運動。

(4)本品對惡性瘧疾有根治效果,但近年來發現有某些瘧疾對本品產生抗藥性,使療效降低,因而需改用其他抗瘧藥或采用聯合用藥。

(5)本品不能阻止瘧疾復發,但因作用較持久,故能使復發瘧疾推遲;因毒副作用,不推薦用于預防瘧疾。

劑型規格

鹽酸阿莫地喹片150mg(按阿莫地喹計)。

制備[4]

一種阿莫地喹及阿莫地喹鹽酸鹽生產工藝,包括:①粗側鏈制備;②精側鏈制備;③原鹽制備;⑤阿莫地喹精制;⑥阿莫地喹鹽酸鹽精制。詳細流程如下:

①粗側鏈制備:在反應鍋中依次投入對乙酰氨基酚,多聚甲醛,再由計量罐中加入已備好的二乙胺及95%乙醇回流反應。反應完畢后,開循環水、冰鹽水冷卻;將物料分次均勻放入離心機甩干,得側鏈粗品,稱量后交精制崗位。

②精側鏈制備:將側鏈粗品投入反應鍋中,加入乙醇后回流反應。反應完畢后,開循環水、冰鹽水冷卻;將物料分次均勻放入離心機甩干,得精側鏈,稱量、取樣,交下崗位制原鹽。

③原鹽制備:在原鹽反應鍋內配好鹽酸,加入側鏈,回流反應。反應完畢后循環水冷卻。加液堿調pH值,再加入5.7—二氯喹啉,回流反應,反應完畢后,開循環水、冰鹽水冷卻;放料至離心機甩離,甩干后的物料轉入中轉桶,原鹽稱量并記錄。

④粗鹽制備:將原鹽投入脫色鍋中,再加入純化水,再加入活性炭,加熱保溫脫色。壓濾至粗品結晶鍋,減壓濃縮水,加入乙醇,冷卻結晶。將物料均勻放至離心機甩干物料后,把物料取出,稱重、取樣檢驗,交下崗位。

⑤阿莫地喹精制:在脫色鍋中加入純化水,再加入粗鹽、活性炭,保溫脫色。壓濾,再加入液堿,調pH值,放料至離心機甩離,用純化水洗滌。洗滌甩干后的精倍司切成小塊,裝入布袋中,放入烘柜烘盤內干燥。在烘柜干燥后,由打粉機粉碎成小顆粒,由真空抽入雙錐真空干燥器減壓干燥。將檢驗合格的一定量的倍司,用真空抽入雙錐中,開啟雙錐旋轉,混合,得到一批質量均勻的倍司,進行包裝。

主要參考資料

[1] CN201510949166.2一種鹽酸阿莫地喹的連續制備方法

[2] CN200610095353.X一種阿莫地喹固體口服藥物組合物

[3] 國家基本藥物用藥手冊

[4] CN201710075350.8一種阿莫地喹及阿莫地喹鹽酸鹽生產工藝

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