86-54-4/肼屈嗪的制備

背景及概述^[1][2]

肼屈嗪(Hydralazine)又名肼苯噠嗪，是一種直接作用于動(dòng)脈和小動(dòng)脈平滑肌的抗高血壓藥。它通過(guò)舒張血管平滑肌，使外周阻力降低，從而達(dá)到降低血壓的目的。肼屈嗪具有中等強(qiáng)度的降血壓作用，其特點(diǎn)為：舒張壓下降較顯著，并能增加腎血流量。其降壓作用于用藥后30～40分鐘開(kāi)始出現(xiàn)。降壓作用主要是使小動(dòng)脈擴(kuò)張，外周總阻力降低，以致血壓下降。現(xiàn)多用于腎型高血壓及舒張壓較高的病人。肼屈嗪的作用機(jī)制尚未完全闡明。可能的作用機(jī)制包括：干擾第二信使三磷酸肌醇作用，限制平滑肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)的鈣離子釋放；作為一氧化氮供體；激活缺氧誘導(dǎo)激活因子。

藥理作用^[2]

本品能直接松弛血管平滑肌，擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低周圍血管阻力，使血壓下降，同時(shí)心排血量增加，心率增快。本品降壓作用迅速，一般多以小劑量與其他降壓藥如利血平或噻嗪類利尿劑等合用，療效較好，副作用小。因其對(duì)降低舒張壓較顯著，并能增加腎血流量，故多用于腎型高血壓及舒張壓較高的患者。

適應(yīng)癥^[2]

肼屈嗪可用于中度及重度高血壓，特別是腎性高血壓及舒張壓較高的患者，亦可用于妊娠毒血癥和急性腎小球腎炎所致的高血壓。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

本品口服生物利用度25%～55%。口服后1小時(shí)顯效，持續(xù)24～30小時(shí)。主要在肝臟中代謝，大部分以乙酰化和羥化代謝物形式排出，部分與葡萄糖醛酸結(jié)合。慢乙酰化者較快乙酰化者血藥濃度高約2倍。3%～14%以原形從尿中排出。半衰期2～8小時(shí)。

藥物相互作用^[2]

（1）與非甾體類抗炎止痛藥同用可使降壓作用減弱。

（2）擬交感胺類與本品同用可使本品的降壓作用降低。

（3）與二氮嗪或其他降壓藥同用可使降壓作用加強(qiáng)。

制備^[3]

一種工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸肼屈嗪的工藝方法，以鄰氰基苯甲醛為原料，經(jīng)鹽酸肼環(huán)化、縮合，再與鹽酸成鹽，其工藝步驟為：

A、氯化氫-乙醇的制備：在容量為1000升地蒸餾釜中加入600升工業(yè)鹽酸，通入蒸氣升溫至100℃，產(chǎn)生的氯化氫氣體被經(jīng)冰鹽水冷凍的700升乙醇吸收，生成氯化氫—乙醇溶液，最終測(cè)定氯化氫—乙醇的含量，控制在20～21％。

B、鹽酸肼的制備：(a)、往容量為500升的高位槽內(nèi)抽入含量為50％的水合肼150升，乙醇300升。(b)、將A所制備的氯化氫—乙醇溶液抽入容量為2000升的反應(yīng)釜中，反應(yīng)釜夾套內(nèi)通入鹽水降溫至-10～-15℃，在攪拌的情況下，慢慢滴加a制劑，滴加時(shí)間控制在2～3小時(shí)，在此溫度下反應(yīng)4～5小時(shí)，直到溶液呈無(wú)色透明。

C、鹽酸肼屈嗪的制備：在上述容量為2000升的反應(yīng)釜中，分批加入100千克鄰氰基苯甲醛，加料時(shí)間2小時(shí)(以防反應(yīng)劇烈，沖料)，加料完畢，將反應(yīng)釜夾套中的鹽水壓走，控制升溫速度，每小時(shí)升溫3～5℃，升溫到45～50℃后保溫反應(yīng)24～48小時(shí)，取樣HPLC分析，反應(yīng)完畢后加入CP級(jí)鹽酸，調(diào)整pH值至pH2～4，降溫，靜置，析晶8小時(shí)，離心機(jī)甩濾，濾餅用乙醇洗滌20升×3次，于100℃真空干燥8小時(shí)，得粗品120千克。

D、精制：將粗品按1∶1(M∶V)的比例投入200升的乙醇水溶液中，升溫至85℃，溶解，加入活性炭10千克，壓濾，濾液冷凍析晶8小時(shí)，甩濾，濾餅用乙醇洗滌20升×3次，于100℃真空干燥8小時(shí)，得精品75千克、收率50％、mp272～273℃。

以化學(xué)結(jié)構(gòu)式描述的生產(chǎn)路線如下：

主要參考資料

[1] CN201610545328.0一種肼屈嗪納米乳抗高血壓藥物

[2] 實(shí)用藥物手冊(cè)

[3] CN200510040953.1一種工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸肼屈嗪的工藝方法