86-98-6 / 4，7-二氯喹啉的制備和應用

背景及概述^[1-2]

4，7-二氯喹啉是抗瘧疾藥磷酸氯喹、硫酸羥氯喹、阿莫地喹等藥品的重要中間體，通常由7-氯-4-羥基喹啉經過氯化、分離得到。

制備^[1]

反應瓶中依次加入300g甲苯、N，N-二甲基甲酰胺5g、三苯基氧膦5g、7-氯-4-羥基喹啉100g，開啟攪拌，升溫至50℃～100℃。配制23％三光氣的甲苯溶液287g，完全溶清后置于恒壓滴液漏斗中。保持反應瓶中溫度50℃～100℃，緩慢滴加23％三光氣甲苯溶液，控制滴加時間為1～8小時。滴加完畢后，繼續反應直至TLC監控反應完成(約1～3小時反應完成)。反應完成后在50℃～100℃減壓蒸餾，待減壓蒸餾至冷凝器無明顯液滴后停止蒸餾。攪拌下加入300g無水乙醇以及1～5g活性炭，升溫至回流脫色1小時。趁熱過濾得濾液，然后降溫至10℃～30℃過濾得濾餅，濾餅用10～50g無水乙醇洗滌抽干，濕品在60℃減壓干燥得4，7-二氯喹啉。

純化^[2]

升華塔中加入HPLC純度88.2％(4，5-二氯喹啉含量8.7％)的4，7-二氯喹啉粗品50g，開啟真空，壓力表示數-0.08MPa，加熱升華塔，使物料保持在熔融狀態，充分升華后，升華塔每一級單獨升溫至升華組分熔化，收集取樣檢測，第一、二、三級組分HPLC含量分別為95.2％、97.5％、98.8％。

應用^[3]

羥基哌喹是一種治療瘧疾的優良藥物，其耐藥性和抗藥性均遠勝其他抗瘧疾藥物。CN201510556012.7提供了羥基哌喹及其磷酸鹽的制備方法，所述羥基哌喹的制備方法為以哌嗪、1,3-二鹵代丙醇和4,7-二氯喹啉為原料，使哌嗪和1,3-二鹵代丙醇經縛酸劑催化反應得到1,3-二哌嗪基丙醇，而后使其與4,7-二氯喹啉在堿催化下發生縮合反應得到羥基哌喹。利用得到的羥基哌喹與磷酸反應得到磷酸羥基哌喹。本發明反應條件溫和，制備羥基哌喹的反應總收率高達90-91.5%，制備磷酸羥基哌喹的反應總收率高達82.7-87.5%，并且制備工藝簡單，成本低，適合于工業化生產。

參考文獻

[1][中國發明]CN201910997461.3一種4,7-二氯喹啉的制備方法

[2][中國發明]CN201811561254.5一種4，7-二氯喹啉的升華純化方法

[3][中國發明,中國發明授權]CN201510556012.7羥基哌喹及其磷酸鹽的制備方法