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【背景及概述】[1]
隨著我國社會的進步和生活水平的不斷提高提高，一些非傳染性的疾病像心腦血管疾病已成為人類生命健康的第一威脅，特別是冠心病。冠狀動脈是供應心臟血液的血管，冠狀動脈發生粥樣硬化，導致管腔狹窄，使心肌供血不足，就會發生冠心病，出現心絞痛甚至發生危及生命的心肌梗死。近年來我國冠心病的發病率和死亡率呈增加趨勢，患者的發病年齡日益年輕化。二十世紀八十年代以來，冠心病已成為我國最常見的心血管病種之一。硝酸酯用于治療心臟疾病已有一百余年的歷史，臨床上常用的硝酸 酯主要有三種，硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯。它們的基本作用是擴張血管平滑肌。作為血管平滑肌的松弛劑，具有擴血管藥物改善血流動力學的共同特點，更具有的特點是解除和預防心絞痛的發作，改善心肌供血(氧)。
硝酸異山梨酯于 1946 年在瑞典上市，商品名為 Harrical，劑型為片劑和軟膏，50 年代美國化學家也獨立合成了 硝酸異山梨酯 在美國上市的商品名為 Isordil 從此后硝酸異山梨酯 在全世界被廣泛應用。硝酸異山梨酯(ISDN)又名消心痛，硝酸脫水山梨醇酯、硝酸異山梨酯等。硝酸異山梨酯分子式為 C6H8N2O8，分子量 236.14，口服后吸收完全，但肝臟首過效應較為顯著，被代謝成 2-單硝異山梨酯和 5-單硝異山梨酯。血漿半衰期為 30～60min，因為顯著的首過效應和短的半衰期，硝酸異山酯更適合制成緩釋制劑。硝酸異山梨酯緩釋制劑的吸收相顯著延長，達峰時間推后，峰濃度較低，血漿中 硝酸異山梨酯 及其代謝物的濃度隨時間變化平緩，其血液動力學效應表現較平穩?？煽朔胀ㄖ苿┑?ldquo;突釋”引起的病人不適，而且硝酸異山梨酯 緩釋制劑可減少用藥次數，提高順應性。
【適應癥】[2]
本品主要用于冠心病長期治療及預防血管痙攣型和混合型心絞痛，也適用于心肌梗死后的治療及慢性心衰的長期治療。
【規格】[3]
片劑： 2.5mg； 5mg； 10mg。緩釋片： 5mg； 20mg； 40mg。注射液： 5mL：5mg； 10mL：10mg； 50mL：50mg。噴霧劑： 10mL：96.2mg； 15mL：375mg。
【用法用量】[4]
1. 緩解心絞痛：舌下給藥每次5mg。
2. 預防心絞痛：口服每次5～10mg，每日2～3片；緩釋片口服每次40～80mg，每8～12小時給予。
3. 治療心力衰竭：口服每次5～20mg，6～8小時1次。
另外還有靜脈滴注：可將本品注射液10mg，加入5%葡萄糖注射液250ml中靜滴，從40μg/min開始，根據情況每4～5分鐘增加10～20μg/min。一般劑量為2～10mg/h，劑量需根據病人反應而調節，同時監測生命體征。
【藥理作用及作用機制】 [1]
對硝酸酯作用機制的研究也表明其抗心絞痛的作用機制是復雜的，總的來說硝酸異山梨酯抗心絞痛的作用機制有以下幾個方面：（1）降低心肌耗氧量。硝酸酯擴張靜脈血管，增加靜脈容量，從而減少回心血量，心容積減少，心肌壁張力降低，射血時間縮短；另外，舒張動脈血管，降低左心室后負荷，從而達到降低心肌耗氧量的目的。（2）心肌血流重分布，有利于缺血區的灌注。硝酸酯選擇性擴張大的冠脈輸送血管，增加缺血區流量；降低左室充盈壓，增加心內膜供血，改善左室順應性；還可刺激生成側枝，使已有的側枝開放，增加營養血流灌注缺血區。（3）在動脈粥樣硬化或急性缺血時，內皮細胞不能釋放 NO 及 PGI；卻加速血小板聚集及血管內皮細胞釋放收縮性物質。外源性硝酸酯可補充內源性NO 的不足，還能促進 PGI 的釋放，硝酸酯本身具有顯著抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。已知 NO 是重要的生物信使分子和效應分子，硝酸酯類即是 NO 供體藥之一。
【藥代動力學】[5]
硝酸異山梨酯口服吸收完全，平均生物利用度（F）約25%，口服30%，舌下40%～60%，肝臟首過效應明顯。血清濃度達峰時間在服藥后1小時，一次用藥作用持續2～4小時。吸收后的分布容積為2～4L/kg，清除率為2～4L/min，半衰期約1小時。脫硝基后生成2-單硝酸酯（15%～25%）和5-單硝酸酯（75%～85%），兩者均有生物活性。5-單硝酸酯的活性更強，半衰期為5小時，在血清中脫硝后形成異山梨醇（大約37%）和右旋山梨醇（大約7%），由尿中排出，此外25%以葡糖醛酸形式排出，2%以原形排出，糞便中排出＜1%。5-單硝酸酯的代謝產物均無擴血管作用。
【藥物相互作用】[6]
1. 與其他硝酸酯類藥物也有交叉耐藥性。
2. 乙醇可增加其副作用，故不宜與乙醇制劑合用或用藥期間飲酒。
【不良反應】[6]
較硝酸甘油輕。常見有頭痛、面部潮紅、眩暈、惡心，有時發生體位性低血壓，偶有皮疹甚至剝脫性皮炎。
【注意事項】[3]
1. 此藥的不良反應與硝酸甘油相同，但發生血流動力反應較多，如頭痛及頭昏，但大多數是輕微的。
2. 禁用 青光眼患者以及有機硝酸鹽類過敏者禁用。
3. 慎用 腦出血或頭顱外傷者、嚴重貧血患者、急性心肌梗死患者、梗阻性心肌病患者、嚴重腎功能損害者、嚴重肝功能損害者、胃腸運動過強或吸收不良綜合征患者、甲狀腺功能亢進者、體液容量不足者、孕婦與乳母、心臟壓塞患者靜脈給藥慎用。
4. 大量或長期使用后如需要停藥，應逐漸遞減用量，以防撤藥時引起心絞痛反跳。
5. 與血管過度擴張有關的反應有顱內壓增高、眩暈、心悸、視力模糊、惡心與嘔吐、暈厥、呼吸困難、出汗伴皮膚潮紅或濕冷、傳導阻滯與心動過緩、癱瘓、昏迷、癲癇發作或死亡，無特異的拮抗劑可對抗硝酸異山梨酯的血管擴張作用，用腎上腺素和其他動脈收縮劑可能弊大于利，處理方法包括抬高患者的下肢以促進靜脈回流以及靜脈補液。也可能發生高鐵血紅蛋白血癥，治療方法是靜注亞甲藍1～2mg/kg。
6. 每日應有10～12h的無藥間期。
【制備】
山梨醇溶液經脫水環合，與硝酸酯化而得。具體如下：于裝有攪拌器、溫度計的反應瓶中，加入發煙硝酸50g，濃硫酸7.5g，攪拌下冷卻至10℃，慢慢滴加由脫水山梨醇10g固體與1mL水微熱溶解得到的液體，保持反應液溫度在10～15℃，加完后保溫反應2h。攪拌下將反應物倒入7倍量的冰水中，充分攪拌析晶。抽濾，水洗至中性，干燥，得粗品。將粗品加入1.5倍量的95%的乙醇中，加熱溶解，活性炭脫色回流30min。趁熱抽濾，冷至10℃以下，抽濾析出的結晶，乙醇洗滌，低溫干燥，得硝酸異山梨醇酯，收率70%。
【主要參考資料】
[1] 徐元廠.硝酸異山梨酯緩釋微丸的研制. 2014. Master's Thesis. 青島科技大學.
[2] 全科醫生藥物手冊
[3] 臨床處方藥物手冊
[4] 常用臨床藥物手冊
[5] 硝酸異山梨酯片說明書
[6] 實用藥物手冊