870234-98-3/3,5-二氟吡啶-4-甲醛的制備方法

背景及概述^[1]

3,5-二氟吡啶-4-甲醛又叫3,5-二氟異煙醛，可由3,5-二氟吡啶為原料通過一步反應(yīng)制備得到。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

在氬氣下，在-70℃下，將44ml 2.5M正丁基鋰于正己烷(110mmol，1.1當(dāng)量)中的溶 液緩慢地逐滴加入到于23ml THF中的15.4ml二異丙胺(110mmol，1.1當(dāng)量)中。將所得溶液 升溫至0℃，并在該溫度下攪拌30min。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至-70℃，并用23ml THF稀 釋，隨后逐滴加入溶解在72ml THF中的11.5g 3,5-二氟吡啶(100mmol，1當(dāng)量)。將該混合物 在-70℃下再攪拌30min。然后緩慢地逐滴加入溶解在23ml THF中的12.4ml甲酸甲酯 (200mmol，2當(dāng)量)。在-70℃下1.5h后，將反應(yīng)溶液緩慢倒入230ml飽和碳酸氫鈉水溶液中， 并且用總共460ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，每次用 115ml，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。得到 11.6g(理論值的81％)標(biāo)題化合物。

報(bào)道二、

將無水DMF(2.0L)和無水THF(5.0L)結(jié)合，并將所得到的混合物冷卻 到?20℃。加入LiHMDS(10.4L,1.2equiv)，同時(shí)將溫度維持在?15℃和?25℃ 之間。將混合物冷卻到?30℃，且然后加入3,5?二氟吡啶(1.0kg,8.69mol)， 同時(shí)將溫度維持在?20℃和?25℃之間。在一個(gè)小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物加入 到0℃的鹽水(4.0kg NaCl在16L去離子水中)、THF(10L)和濃HCl水溶液 (2.2L)的混合物中。攪拌混合物一個(gè)小時(shí)，且然后分離各層。水層的pH用2 N HCl溶液(約100mL)調(diào)節(jié)至約7.5，并用MTBE/THF(1：1,10L)萃取。將 有機(jī)層結(jié)合，用鹽水(1.0kg NaCl在4L去離子水中)洗滌，并在減壓下濃縮 以產(chǎn)生黃橙色油質(zhì)漿料狀的標(biāo)題化合物。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201580015369.2 取代的咪唑并[1,2-a]吡啶甲酰胺及其用途

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201180049289.0 制備氮雜吲唑衍生物的方法