873857-62-6 / 非達米星

【背景及概述】^[1][2]

難辨梭狀芽胞桿菌（C.difficile）為一革蘭陽性厭氧孢子桿菌，可引起胃腸道(gastrointestinal，GI)感染，感染程度包括輕微腹瀉至假膜性結腸炎，嚴重者發展為腸穿孔甚至死亡。在抗生素相關性腹瀉中C.difficile感染者占25%以上。近年來又分辨出一種可致CDI流行的超強毒性C.diffi cile菌，它由北美脈沖場1型株(NAP1)，限制性核酸內切酶分析型BI，或聚合酶鏈反應核糖核酸型027所組成，這些菌株被統稱為NAP1/BI/027菌株，為非典型C.difficile菌株，與傳統的C.difficile菌株的相比，能夠產生過多的腸毒素A和B。關于成人CDI感染的治療美國醫療保健流行病學學會及美國傳染病學會推薦輕中度CDI感染可口服甲硝唑，而對于重度感染可口服萬古霉素。

非達米星（通用名：fidaxomicin，商品名：Dificid）為近20年來首次被FDA批準用于治療CDI感染的抗生素，為一治療難辨梭狀芽胞桿菌感染（Clostridium difficile infections ，CDI）的新藥。非達米星是由放射菌類桔橙指孢囊菌發酵而得，為一新的窄譜18元環大環內酯類抗生素，它的一種主要活性代謝產物為OP-1118，是由其分子中4＇-位異丁酯水解而成。于2011年5月27日獲FDA批準，是近20多年來首次被FDA批準用于治療難辨梭菌（難辨梭狀芽胞桿菌）相關性腹瀉（CDAD）的抗生素。其作用機理新穎，主要是通過抑制細菌的RNA聚合酶而產生迅速的抗難治梭狀芽孢桿菌感染（CDI）作用。其治療CDI優于現有藥物。

【結構】^[2]

非達米星CAS：873857-62-6；分子式：C₅₂H₇₄C_l2O₁₈；

?

【適應癥】

用于治療艱難梭菌感染（Clostridium difficile infection (CDI)）

【規格及用法用量】^[1]

非達米星的劑型為每片200mg。對于治療18周歲以上CDI患者，推薦的劑量為每次200mg，每日2次，共用10d。對于肝腎功能損害的患者以及18歲以上的患者，不需要調整劑量。

【藥理作用及作用機制】 ^[1]

非達米星及其主要代謝產物OP-1118的抗菌作用的發揮是通過抑制RNA聚合酶而妨礙細菌蛋白質的合成而發揮作用的。非達米星及OP-1118抗菌譜較窄，主要作用于革蘭陽性需氧菌及厭氧菌，特別是C.difficile，但是對革蘭陰性菌不敏感。非達米星對于C.difficile的MIC90為0.125μg/mL，OP-1118的抗菌活性較非達米星高4~16倍。體外比較發現甲硝唑或萬古霉素對于NAP/BI/027 菌株的MIC90較非達米星高4倍。非達米星對非C.difficile革蘭陽性厭氧菌（如產氣莢膜梭菌和消化鏈球菌）也有抗菌活性(MIC90 ≤2μg/mL)。對于其它的革蘭陽性菌（如甲氧西林敏感或耐藥的金黃色葡萄球菌，以及糞腸球菌中的耐萬古霉素菌株）較高濃度的非達米星也具有抗菌活性(MIC90≥4μg/mL )。非達米星對于革蘭陰性兼性需氧菌（如腸桿菌科、假單胞菌屬）及厭氧菌（如擬桿菌屬）具有較低的抗菌活性(MIC90 ＞16 μg/mL)。

【藥代動力學】^[1]

非達米星在血清中濃度很低，IA階段沒有受試者達到LLOQ，而在IB階段有3名接受450mg非達米星的受試者達到LLOQ，其代謝產物OP-1118中也有類似結果，即在450mg非達米星受試者中達到LLOQ。在IA期和IB期非達米星在尿液中的濃度都不高于LLOQ，而在糞便中濃度高，IA期為493.7μg/g，IB期為2983μg/g，且都出現在450mg劑量組。兩個階段中OP-1118也有相似的結果。以上數據表明，非達米星及其主要代謝產物OP-1118在GI中吸收較少，因此在血清及尿液中濃度較低，而在糞便中卻具有較高的濃度。對28例空腹高脂肪飲食的健康成人單劑量給予200mg非達米星后，雖然非達米星及OP-1118的最高血藥濃度分別下降21.5%和33.4%，但藥時曲線下的面積卻未發生改變，由此表明非達米星及其活性代謝產物的吸收程度不受飲食的影響，因此當非達米星與食物同服時不需要調整劑量。非達米星可通過O-位異丁基的4＇位水解而形成其主要代謝產物OP-1118，此水解作用是通過胃酸和/或腸道微粒酶來完成的，而不是依靠CYP450酶系實現的。在糞便中母體化合物與OP-1118濃度之比接近2：1。當高于LLOQ時，非達米星及OP-1118在糞便中的回收率接近100%，而在尿液中卻檢測不到。另外在6例健康男性中接受單劑量200mg的非達米星后，OP-1118在尿液中僅檢測到劑量的0.59%。在一項涉及14例健康男性的研究中，每例患者口服單劑量的非達米星200mg，發現非達米星的t1/2為11.7（±4.8）h，而OP-1118的t1/2為11.2（±3.01）h。

【安全性】^[1]

根據關于非達米星I期至I I I期臨床研究試驗的觀察，本品具有較高的安全性和耐受性。主要不良反應包括惡心（11%）、嘔吐（7%）、腹痛（6%）、GI出血（4%）、貧血（2%）及嗜中性粒細胞（2%）減少，但這些事件的發生率與萬古霉素相當。與萬古霉素組相比非達米星組的眩暈(12% 對 4%；P ＜0.05)及皮疹(9% 對3%；P＜0.05)的發生率較高，但研究者認為眩暈的發生接近三分之二為非研究藥物所致。另外皮疹的出現也與研究藥物呈非有關性。非達米星被列為孕期B類藥物，以超過100倍以上人類藥量的非達米星在孕鼠或孕兔中使用，證明沒有胎兒損害。非達米星在哺乳期使用時應小心，因為沒有關于非達米星是否會在乳汁中出現的報道。最后，非達米星的安全性和有效性沒有在18歲以下的青少年中進行評價。

【藥物相互作用】^[1]

非達米星及其主要代謝物OP-1118為P-糖蛋白外流轉運載體的底物，此載體存在于GI道中。有研究評價了非達米星與作用于P-糖蛋白底物及其抑制劑之間相互作用，以及與CYP450同功酶3A4、2C9及2C19之間的相互作用。研究藥物包括環孢菌素、地高辛、咪達唑侖、奧美拉唑及華法林。盡管環孢菌素與非達米星合并使用時可使非達米星的最高血藥濃度增加近倍，但是由于其濃度仍在ng/mL范圍內，因此這些變化沒有臨床意義。對于合并使用以上其它的藥物，沒有使非達米星藥動學方面的發生改變。根據當前的研究情況，非達米星與會改變P-糖蛋白外流轉運載體及細胞色素P450同功酶的藥物同時應用時不需要調整劑量。

【制備】^[2]

一種分離純化非達米星的方法，所述方法在純化層析柱中采用C8反相硅膠作為填料進行柱層析，其中所述的C8反相硅膠填料粒徑為5~50μm；優選，所述的C8反相硅膠填料粒徑為5~30μm；進一步優選，所述的C8反相硅膠填料粒徑為7~15μm；更進一步優選，所述的C8反相硅膠填料為UniSil10-120-C8、SP-100-8-C8-HP、UniSil10-170-C8、LiChrosorbRP-8、Kromasil100-10-C8或Outstanding-7-C8。所述的分離純化非達米星的方法，是采用C8反相硅膠作為色譜柱的固定相，再將非達米星的樣品溶液上樣在色譜柱上，用流動相洗脫吸附在填料上的非達米星，收集樣品；所述非達米星樣品溶液是將非達米星粗品先用醋酸溶解，再用流動相稀釋獲得，優選將濃度稀釋1倍；所述流動相為含有有機溶劑的水溶液，其中有幾溶劑為色譜純乙腈，水溶液為含有1%的冰醋酸的水溶液。

其中，用流動相洗脫吸附在填料上的非達米星的過程為乙腈與水溶液以45：55的體積比等度洗脫，流速800ml/min，洗脫150min；或者先用乙腈與水溶液以40：60的體積比洗脫50min，再以50：50的體積比洗脫100min，流速800ml/min。檢測波長為280nm。

終產品非達米星的純度的檢測采用分析型反相高效液相色譜法，分析檢測純度在99.5%以上，且單雜均≤0.10%；回收率達到80%以上（色譜條件：色譜柱：YMC4.6*250mm，5um，C18；柱溫：30℃；流速：1mL/min；吸收波長：228nm；流動相：A：0.1%磷酸水溶液，B：乙腈（A：B=45：55等度洗脫））。

【主要參考資料】

[1] 楊君義. 非達米星的藥理及臨床應用[J]. 國外醫藥: 抗生素分冊, 2012 (3): 125-127.

[2] 袁建棟;黃仰青;姚翠萍. 一種分離純化非達米星的方法. CN201310446552.0，申請日 20130927