87679-37-6 / 群多普利的制備

背景及概述^[1][2]

目前我國高血壓患病人數已經超過1.5億，占總人口的11％，高血壓病患者要終身服 藥，而且每天堅持服用，隨著人口老齡化趨勢的發展，日益加劇的社會競爭壓力對人體健康 狀況的影響，肥胖高血脂人群的激增，高血壓病人將達到一個前所未有的數量。我國抗高血壓藥物市場在過去幾年里也呈上升態勢，我國抗高血壓藥物市場基本上由地平、沙坦和普利這三大類藥品主宰，在西方國家，地平類藥物早已退居三線，普利類藥物逐漸表現出良好的上升趨勢。ACEI類藥物能安全有效地降低血壓，且對心臟、腎臟具有保護作用，臨床應用廣泛。

群多普利 (trandolapril)，化學名為 (2S，3aR，7aS) 1-E(2 )-2 [[(1 ) 1 (乙氧羰 基 ) 3-苯基丙基 ]氨基 ]-1-丙酰基 ]八氫吲哚-2-羧酸，由法 國 RousselUclaf公司研制，是一種長效血管緊張素轉化酶抑制劑，可治療多種心血管疾病，具有療效顯著、作用時間長、耐受性好、副作用小等優點。

本品口服吸收迅速，且不受飲食因素的影響，連服4d即達血漿穩態濃度。幾乎全部藥 物在7d內被排泄到體外。具有高度親脂性，易穿透到機體各組織尤其是心肌和血管壁，和 其他ACEI藥物如雷米普利、培哚普利、依那普利、卡托普利相比較，群多普利是其中最具 親脂性。經實驗證明，本品反復給藥無蓄積作用，因此老年高血壓病人使用本品無需改變劑 量。經證明，群多普利是一個療效確切，長效，安全的血管緊張素轉化酶抑制劑。

適應癥^[3]

適用于治療各種程度的高血壓病，有效率為60%～70%，相當于阿替洛爾或硝苯地平緩釋劑。其特點為末次給藥后作用可維持48h以上，停藥后血壓反跳，1次/d給藥血壓波動小。目前作為二、三線降壓藥。

規格^[3]

片劑：0.5mg，1mg，2mg。

用法用量^[1]

高血壓：口服給藥，建議初始劑量為1～2mg，每日1次。如果該劑量血壓不能恢復正常，可調整為2-4mg，增加劑量時應至少有1周的間隔時間。如果降壓效果理 想應考慮合用利尿劑。已經使用利尿劑的患者，在最初使用群多普利時應中止2-3天使用利尿劑。如果利尿劑不能停止，建議初始劑量應調整為0.5mg，并觀察血壓。

用于治療心力衰竭或左心肌功能不全導致的心肌梗塞：口服給藥，建議初始劑量為1mg，每日1次。根據 病人的反應，劑量可以增加，每日允許最大服用劑量為4mg。

腎損害或肝硬化患者的肌酸酐清除率<30mL/min。建議初始劑量是0.5mg/day。

藥理作用^[4]

群多普利同其他 ACEI一樣，可使血漿血管緊張素 (angiotensin，AT)I和腎 素濃度增高，ATI濃度降低。動物實驗發現：

(1)群多普利對自發性高血壓太鼠的降壓作用和組織 ACE活性 的抑制較依拉 普利強得多，經群多普利治療因 高血壓引起的組織器官病變得到逆轉，如肥厚的心肌和主動脈、腸系膜動脈血管中層恢復正常，從而使生存率增加。群多普利對阻力血管的擴張作用較依拉普利強 30倍。

(2)群多普利拉可增加舒緩激肽和 ADP誘發的內皮相關性血管舒張作用，但對乙酰膽堿誘發的內皮相關性血管舒張無影響。群多普利可增強與轉換酶發生相互作用的舒緩激肽和 ATI的內皮相關性反應。因該藥有抑制激肚酶的作用，從而延遲緩撤肽的分解，使血漿中緩激肽濃度增高，發揮舒血管作用。

(3)一氧化氡 (NO)和內皮細胞衍生超極化因子（EDHF）增強群多普利拉對舒緩激肽激發的內皮相關性血管舒 張作用。本品還可使舒緩激肽免受酶降解作用影響，并可促進 EDHF釋放。

(4)長期服用群多普利能延緩伴腎功能硬化衰老的高血壓太鼠的與年齡相關的腎功能變化，從而延長動物的預期壽命。

藥代動力學^[3]

多普利拉具有較強的親脂性，組織穿透力大，與ACE親和力高。吸收率為40%～50%，不受食物影響。在肝內水解成群多普利拉后的達峰值時間為6h，血漿蛋白結合率為94%。原藥的t_1/2為0.7h，群多普利拉則為24h，且主要經尿和糞便排出，腎功能減退者清除率減慢。

不良反應^[5]

本品耐受性良好，與同類藥物相比，不良反應較少，主要有咳嗽、頭痛、頭暈、乏力、心悸、低血壓、惡心、胃腸道不適、皮膚瘙癢、皮疹等。反應較重者應停藥。

藥物相互作用^[6]

群多普利與地高辛、硝苯地平、呋塞米(速尿)伍用時，未觀察到藥動學的明顯改變。它不改變華法令的抗凝血性質 。

制備^[2][7]

方法1：以 1，1，3，3-四甲氧基丙烷為起始原料經部分水解、縮合、脫水、Diels-Aider反應、高壓氫化、環合、水解、酯化、硅膠柱手性拆分及催化氫化制得群多普利。

方法2：六氫鄰苯二甲酸酐經醇解、拆分、還原、環合:、胺解 、醇解和氨解得 (1S，trans)-2-羥 甲基環己基酰胺 (7)，再經 Hofmann降解、氰甲基化反應 、苯 甲酰化、甲磺酰化、環合，水解得 (2S，3aR，7a八氫1 吲哚2羧酸鹽酸鹽 (12)。l2 與側鏈Ⅳ-羧基酸酐 (NCA)縮合制得抗高血壓藥群多普利，總收率為4.6％(以六氫鄰苯二甲酸酐計)。

主要參考資料

[1] 張昊.群多普利分散體藥物組合物.CN201210362206.X，申請日2012-09-26

[2] 方正, 楊照, 韋萍, 等. 群多普利的合成研究[J]. 中國藥學雜志, 2008, 43(8): 632-635.

[3] 新全實用藥物手冊

[4] 曲寶戈. 群多普利的降壓作用[J]. 中國新藥與臨床雜志, 1998, 17(4): 251-253.

[5] 常用新藥手冊

[6] 郭麗儀. 抗高血壓藥——Trandolapril (群多普利)[J]. 國外新藥介紹, 1999 (2): 17-18.

[7] 李建華, 鐘靜芬, 時惠麟. 群多普利的合成[J]. 中國醫藥工業雜志, 2007, 38(7): 465-467.