88110-89-8 / O-單乙酰更昔洛韋的制備和應用

背景及概述^[1]

9-[[2-(乙酰氧基)-1-(羥基甲基)乙氧基]甲基]-2-氨基-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮即O-單乙酰更昔洛韋，作為纈更昔洛韋的主要原材料之一，應用非常廣泛。纈更昔洛韋為合成的2-脫氧鳥苷類似物，是抗病毒藥更昔洛韋(ganciclovir)的前體藥物，可大大減少更昔洛韋的毒性。它的藥效學特點與更昔洛韋相同。口服纈更昔洛韋后在腸黏膜細胞酯酶和肝酯酶的作用下迅速水解成更昔洛韋，更昔洛韋在病毒內和細胞內酶磷酸化作用下生成三磷酸更昔洛韋，后者與三磷酸脫氧鳥苷(dGTP)競爭作為病毒DNA多聚酶的底物，因此抑制病毒DNA的合成，從而產生抗巨細胞病毒(CMV)活性。

制備^[1-2]

報道一、

S1、將40kg三乙酰更昔洛韋、120kg吡啶投入500L反應釜中，并加入4kg水，攪拌升溫至70℃；

S2、保溫反應12小時后取樣檢測(HPLC)，檢測結果如圖1和表1所示，由圖1和表1可知，單乙酰更昔洛韋含量明顯在增加，三乙酰更昔洛韋含量在下降；

S3、保溫反應36小時后取樣檢測，檢測結果如圖2和表2所示，由圖2和表2可知，保溫反應已反應完全；

S4、升溫至100℃并減壓，收集蒸發出的水汽和吡啶，此時反應釜中保留呈液態的主反應物和部分水，然后另行將吡啶減壓蒸干，回收利用；

S5、加入200kg乙酸乙酯至反應釜中，攪拌回流3小時，然后進行降溫析晶；

S6、離心處理，實現固液分離后，收集固體經過烘干處理，得O-單乙酰更昔洛韋成品29.2kg；收集液體，蒸餾，回收乙酸乙酯。

經計算可得，O-單乙酰更昔洛韋的收率為93.7％。

報道二、

在三頸瓶中加入100克更昔洛韋，500毫升的二甲基甲酰胺(DMF)，75毫升的原乙酸三甲酯，攪拌，加入1毫升以上的三氟乙酸，室溫下攪拌1小時，升溫至55～60℃反應3～5小時，檢測更昔洛韋的殘留小于1.0％后，冷卻至室溫，抽濾，得濕品。而后濕品加入150毫升二甲基亞砜(DMSO)，升溫到65℃以上溶解，加入甲醇100毫升，降溫至室溫，過濾，烘干得84克9-[[2-(乙酰氧基)-1-(羥基甲基)乙氧基]甲基]-2-氨基-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮。經檢測計算，反應收率68.5％。HPLC：95.0％，單個雜質小于0.5％。

應用^[3]

9-[[2-(乙酰氧基)-1-(羥基甲基)乙氧基]甲基]-2-氨基-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮合成纈更昔洛韋的方法如下：

S1：在三頸瓶中加入9-[[2-(乙酰氧基)-1-(羥基甲基)乙氧基]甲基]-2-氨基-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮100克、N-芐氧羰基纈氨酸130克、750毫升的DMF攪拌溶解，冷卻至0～-5℃，加入4-二甲氨基吡啶攪拌(DMAP)5g，攪拌待用(溶液1)。

將二環己基碳二亞胺(DCC)150g，用450毫升的DMF溶解，控溫2小時至0～-5℃滴加于上述溶液1中。滴加結束升溫至0～5℃，攪拌15～20小時，HPLC檢測原料殘留少于0.5％，過濾，除去DCC及生成的脲。濾液真空蒸干，殘余物加入600毫升甲醇溶解，加入300毫升庚烷結晶，抽濾，干燥得白色固體170克。

想制得的白色固體中加入甲醇和水混合溶液(體積比：9：1)600毫升，升溫回流溶解，降溫，抽濾，得白色固體157克。

經檢測計算，反應收率92.5％。HPLC：99.6％，單個雜質小于0.2％。

S2：在三頸瓶中加入4mol/L溴氫酸甲醇溶液500毫升，甲醇1500毫升，單氧CBZ纈更昔洛韋200克，攪拌降溫至-5℃，加水10毫升，緩慢升溫至0～5℃，攪拌3小時，升溫至室溫攪拌，HPLC檢測原料消失。

加入活性炭10克，攪拌1小時，抽濾，濾液降溫至0～5℃，緩慢加入10％碳酸氫鈉溶液，調節溶液PH值為5～6，真空濃縮至油狀物，停止濃縮。

加入甲醇600毫升，升溫至35～40℃攪拌1小時，冷卻抽濾除去白色鹽，濾液真空濃縮至油狀物，加入300毫升甲醇，36％鹽酸15毫升，真空真空濃縮至油狀物，此過程重復4次。

第四次濃縮的油狀物，加入甲醇200毫升攪拌溶解，滴加異丙醇900毫升，抽濾，得纈更昔洛韋鹽酸鹽粗品。

S3：將制得的纈更昔洛韋鹽酸鹽粗品加異丙醇和水混合溶解降溫，結晶后得成品纈更昔洛韋90克。

經檢測計算，反應總收率61.2％。HPLC：99.6％，單個雜質小于0.15％。成品纈更昔洛韋的非對映異構體比率49.0：48.5。

參考文獻

[1] [中國發明] CN202011370329.9 一種O-單乙酰更昔洛韋的制備方法

[2] [中國發明] CN202011067622.8 一種纈更昔洛韋的制備方法