88191-84-8 / MDL 28170的藥理活性研究

背景及概述^[3]

MDL 28170是一種選擇性的抑制劑，抑制calpain和cathepsin B，Ki值分別為10和25 nM，而不抑制胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶。MDL 28170可以快速通過血腦屏障，在全身給藥后可抑制腦內半胱氨酸蛋白酶的活性。

Calpain可通過直接限制肌節的蛋白水解，從而影響再灌注功能。再灌注期間，MDL-28170的功能改善得到實驗的支持。MDL-28170通過阻斷calpains的催化位點而起作用。實驗也表明，皮膚肌纖維減少了對Ca²⁺的敏感性，而在缺血之前或再灌注的早期給予MDL-28170治療可恢復敏感性。

小鼠腹腔巨噬細胞用trypomastigotes預感染3小時，MDL28170能夠顯著減少血流中trypomastigotes的生存能力，IC50/24 h值為20.4 mM。在感染巨噬細胞之前，寄生蟲用6.25-50 mM的MDL28170預處理呈現明顯的劑量依賴性抑制，相應的抑制從20%增加到50%。此外，實驗感染T. Cruzi的巨噬細胞用MDL 28170處理減少了感染的百分比，即使在6.25 mM的最低濃度時。

在離體大鼠心臟中，一旦Ca²⁺飽食，心臟立即惡化，揭示了心臟功能的顯著抑制和心肌損傷區域的擴大，并伴隨乳酸脫氫酶、線粒體釋放細胞色素c、凋亡指數及降解肌鈣蛋白（TnI）的顯著增加。MDL 28170顯著抑制這些變化，除了肌鈣蛋白的降解。

藥理活性研究^[1-2]

報道一、

鈣蛋白酶抑制劑MDL28170對離體灌注心臟可產生保護作用, 顧曉明等人評價了MDL28170對在體缺血再灌注心肌的保護作用。方法：建立急性缺血40min、再灌注2h的大鼠心肌損傷模型;缺血前5min靜脈推注MDL28170(3mg/kg b.w.),再灌注結束后TTC染色測量心肌梗死面積,原位末端標記法檢測細胞凋亡指數,比色法檢測血清LDH和組織casapase 3活化的水平。結果：與對照組相比,缺血再灌注心肌出現明顯的梗死灶、血清LDH水平升高;MDL28170處理可顯著縮小梗死面積,降低LDH水平。細胞凋亡結果顯示,缺血再灌注心肌凋亡指數與casapase 3活性顯著增加,而MDL28170顯著逆轉二者的變化。MDL28170對正常心肌未產生明顯的壞死或凋亡作用。結論：MDL28170對在體缺血再灌注心肌具有保護作用;抑制鈣蛋白酶激活可能是一種行之有效的心肌保護方法。

報道二、

張劍等人為尋找治療甲基汞急性中毒作用藥物新靶點,探討鈣蛋白酶抑制劑ⅢMDL28170對甲基汞急性神經毒性的拮抗作用。方法：大鼠隨機分為正常對照組、MDL2817對照組、甲基中毒模型組與MDL28170干預。Morris水迷宮檢測大鼠學習記憶能力,免疫組織化學法觀察腦μ-鈣蛋白酶免疫陽性神經元,Western蛋白印跡法檢測腦μ-鈣蛋白酶表達,TUNEL法觀察腦神經元凋亡,免疫熒光染色法觀察腦皮質神經元微管相關蛋白含量。結果：大鼠ig給予甲基汞3或7d,中毒模型組出現神經系統損害行為學表現,水迷宮逃避潛伏期明顯延;腦皮質神經元內μ-鈣蛋白酶的表達和活性明顯升;腦皮質神經元凋亡顯著增;神經元MAP2含量明顯降低。同時給予MDL28170可明顯減輕上述改變。結論：μ-鈣蛋白酶可能參與甲基汞中毒導致的神經細胞凋亡。MDL28170可明顯抑制甲基汞的神經毒性損害,可能對甲基汞中毒具有治療作用。

參考文獻

[1] 顧曉明,武峰,張建英,王躍民,李娟,張淑苗,楊敏,周京軍,高峰.鈣蛋白酶抑制劑MDL28170減輕大鼠缺血再灌注心肌損傷[J].中國體外循環雜志,2013,11(04):248-251.

[2]張劍,張敏.鈣蛋白酶抑制劑Ⅲ MDL 28170對大鼠甲基汞急性神經毒性的拮抗作用[J].中國藥理學與毒理學雜志,2010,24(01):44-49.

[3]Urthaler F, Wolkowicz PE, Digerness SB, et al. MDL-28170, a membrane-permeantcalpain inhibitor, attenuates stunning and PKC epsilon proteolysis in reperfused ferret hearts. Cardiovasc Res, 1997, 35 (1): 60-7.