885223-72-3 / 5-溴-6-甲基-1H-吲唑的制備和應用

背景及概述^[1]

5-溴-6-甲基-1H-吲唑是一種有機中間體，可由2,5-二甲基苯胺為原料反應制備得到。有文獻報道其可用于制備LRRK2抑制劑。

制備^[1]

2,5-二甲基苯胺 (9.0 g, 74.3 mmol) 溶解在甲苯 (90 mL) 中。 向其中緩慢加入乙酸酐(7.71 mL，81.7 mmol)，并將混合物在100℃下攪拌1小時。 在減壓下蒸發掉溶劑，并將殘余物溶解在乙酸(54mL)中。 向其中緩慢加入溴(3.81 mL，74.3 mmol)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。 向反應混合物中加入水(100mL)。 過濾分離沉淀物。 獲得化合物A1(16.0g，產率：89％)，為無色晶體。

ESI-MS m/z: 242 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.19 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.91 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).

在室溫下將化合物 A1 (3.0 g, 12.4 mmol) 懸浮在氯仿 (27 mL) 中。 向其中加入乙酸酐(3.51 mL, 37.2 mmol)、乙酸鉀(2.43 g, 24.8 mmol)、18-冠-6-醚(0.164 g, 6.20 mmol)和硝酸異戊酯(3.66 mL, 27.3 mmol)，將混合物在65°C拌3天。過濾反應混合物后，減壓蒸餾除去溶劑。 向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。 在減壓下蒸發掉溶劑，殘余物通過快速柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝9/1至4/1)純化。獲得化合物A2(2.0g，產率：75％)，為無色晶體。

ESI-MS m/z: 253 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.57 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 7.92 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).

將化合物A2（3.90g，15.4mmol）懸浮于甲醇（12mL）和2.0mol/L鹽酸（39mL）中，在100℃下攪拌1小時。 在冰冷卻下，向混合物中加入10mol/L氫氧化鉀水溶液(10mL)。 過濾分離沉淀物。 獲得化合物A3，5-溴-6-甲基-1H-吲唑(3.20g，產率：97％)，為無色晶體。

ESI-MS m/z: 211 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.53 (s, 3H), 7.38 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.98 (d, J= 1.0 Hz, 1H).

應用^[2]

5-溴-6-甲基-1H-吲唑可用于制備具有下述結構的LRRK2抑制劑。LRRK2抑制劑可以被用于治療帕金森氏病并且特別提及的 是與LRRK2中的突變(例如Gly2019Ser)相關的帕金森氏病。此外，還預期 LRRK2抑制劑有用于治療其他與LRRK2相關的疾病。

參考文獻

[1] From PCT Int. Appl., 2010001990, 07 Jan 2010

[2] PCT Int. Appl., 2020191261, 24 Sep 2020