88678-31-3 / 利拉萘酯的藥理學

【概述】

利拉萘酯(liranafate)于2000年8月首次在日本上市,化學名為6-甲氧基-2-N-甲基-吡啶氨基-硫代甲酸-(5,6,7,8-四氫)-2-萘酯,是由日本ZenyakuKogyo公司和TosohCorporation公司共同研制開發的一種新型抗真菌藥。本品通過抑制真菌細胞的角鯊烯環氧化反應來阻遏細胞膜構成成分麥角固醇的合成,進而發揮抗真菌活性。其抗真菌活性為托萘酯的8倍,對紅色毛癬菌的作用尤為明顯。它是用于皮膚局部感染的新一代抗真菌藥,與目前臨床上治療皮膚真菌感染的藥物如托萘酯、克霉唑、咪康唑軟膏相比本品具有抗菌活性強、療效高、療效長,而用藥次數少、用量少、不良反應小等特點，適用于皮膚真菌感染的局部治療。

【制備方法】

1.以吡啶為原料,通過光氯氣化、縮合、取代、對接等反應得到利拉萘酯。具體操作步驟如下：

（1）2, 6-二氯吡啶(1)的制備 反應開始前,先將高壓汞燈開啟,將氣化后的原料和稀釋劑同時按預計量送至預混裝置,然后進入反應釜。反應溫度控制在150～ 200℃ ,收率約為50%,反應的原料比為吡啶-氯氣= 1∶ 2. 2,產物為白色晶體。

（2）6-氯-2-甲氨基吡啶(2)的制備 于高壓釜中加入2,6-二氯吡啶1200g,氫氧化鈉溶液(320g氫氧化鈉溶于600g水中,冷卻至室溫)和30%甲胺水溶液1280mL,系統用氮氣置換。密閉條件下攪拌升溫至135℃ ,反應6h。停止反應,攪拌冷卻至室溫,過濾,濾餅40℃減壓干燥,得淡黃色固體1121g。

（3）6-甲氧基-2-甲氨基吡啶(3)的制備 于裝有回流冷凝裝置的5L反應瓶中加入金屬鈉160g,二甲基亞砜1920mL,在氮氣流中加入甲醇192mL,加熱至50℃左右攪拌2h,投入6-氯-2-甲氨基吡啶(2)960g,加熱至130℃,溫度穩定后,滴加288mL甲醇,滴畢,130℃攪拌反應4h。反應結束后冷至室溫,將反應液倒入2500mL水中,用磷酸調節pH=9,用乙酸乙酯(1000mL×6)萃取。合并有機相,無水Na2SO4干燥,過濾,濃縮,收集86～90℃/3～5mmHg的餾分,得淡黃色產物756g。 （4）5, 6, 7, 8-四氫-2-萘氧基硫代甲酰氯

(4)的制備 于20L反應釜中加入四氯化碳7500mL,5,6,7,8-四氫-2-萘酚890g,硫光氣1125g,攪拌降溫,于0℃左右滴加Na2S9H2O150g和250g氫氧化鈉-四氯化碳的混合溶液3125mL,控制溫度不超過5℃。滴畢,升至室溫繼續攪拌30min,靜置,分液,用四氯化碳提取水層1次,再依次用5%氫氧化鈉溶液和水洗滌有機層,合并有機相,無水Na2SO4干燥,過濾,濃縮,得淺黃綠色液體1320g。

（5）利拉萘酯(5)的制備 于50L反應釜中加入化合物(3)750g,異丙醇15L,水750mL,無水碳酸鈉520g,攪拌降溫,在5～10℃滴加化合物(4)1200g。滴加時產生大量沉淀,控制溫度不超過10℃。滴畢,于室溫繼續攪拌20h。反應結束后停止攪拌,過濾,依次用水和石油醚(60～90℃)洗滌。50℃減壓干燥,得粗品1294g。

（6）利拉萘酯精制 于10L反應瓶中加入利拉萘酯粗品1200g,無水乙醇4800mL,攪拌,加熱溶解后加藥用炭60g,回流反應30min,趁熱過濾,濾液冷卻后置冷庫冷藏析晶,過濾,將濾餅再加入到4800mL無水乙醇中,加熱溶解,加藥用炭60g,回流30min,趁熱過濾,濾液冷卻后置冷庫冷藏析晶,過濾,濾餅50℃減壓干燥,得類白色固體893g。

圖1為利拉萘酯的合成路線1

2.以2,6-二氯吡啶為起始原料,制得6-甲氧基-2-甲胺基吡啶(3);以5,6,7,8-四氫-2-萘酚為起始原料,制得5,6,7,8-四氫-2-萘氧硫酰氯(4)。3和4在碳酸鉀下發生取代反應生成利拉萘酯。具體操作步驟如下：

（1）6-甲氧基-2-氯吡啶(2)的制備 將2,6-二氯吡啶20g(0.136mol)和甲醇鈉49g(0.272mol)投入反應瓶中,加熱回流5～7 h,TLC檢測[ V(乙酸乙酯)∶ V(石油醚)= 1∶15]反應完畢。濃縮除去甲醇,加入150mL水,用乙酸乙酯提取,合并有機相,以飽和氯化鈉水溶液洗,干燥,過濾,濾液濃縮,得無色油狀物粗品17g,收率87.4%。不需精制直接用于下步反應。

（2）6-甲氧基-2-甲胺基吡啶(3)的制備 取化合物217g(0.12mol)、氯化亞銅3.53g(35.7mol)、甲胺水溶液56 mL(8.86mol·L- 1)加入高壓釜中,密封加熱至120℃ ,反應8h。加入乙酸乙酯提取,合并有機相,用飽和氯化鈉水溶液洗,干燥,濾液濃縮,得褐色油狀物11.5g,收率70.1%。

（3）5,6,7,8-四氫-2-萘氧硫酰氯(4)的制備 將乙酸乙酯100mL、硫光氣8.5mL(0.112mol)、5,6,7,8-四氫-2-萘酚12.6g(85mmol)混合,冰鹽浴冷至0℃以下,滴加碳酸鉀5.9g(43mmol)的水溶液20mL,滴加完畢,繼續攪拌反應,TLC檢測(石油醚)反應完畢。加入150mL水,用乙酸乙酯萃取,有機相用氯化鈉水溶液洗,干燥,過濾,濾液濃縮，得黃色油狀物17g,收率88.3%。不需精制直接用于下步反應。

（4）N-(6-甲氧基-2-吡啶基)- N-甲基氨基硫代甲酸(5,6,7,8-四氫)-2-萘酯(1)的制備 將丙酮200mL、6-甲氧基-2-甲胺基吡啶11.4g(0.826mol)、碳酸鉀11.4g(0.826mol)混合。冰水冷卻,緩慢滴加5,6,7,8-四氫-2-萘氧硫酰氯17g(0.752mol),滴畢反應5h。在充分攪拌下緩慢加入250mL水,繼續攪拌30min。過濾,水洗,得粗品23g,收率93.2%。丙酮重結晶,得白色結晶粉末19g。

圖2為利拉萘酯的合成路線2

【藥理學】

1.利拉萘酯為角鯊烯環氧化酶抑制劑和細胞壁合成抑制劑,其作用機制是通過抑制真菌細胞的三十碳六烯環氧化反應,抑制細胞構成成分麥角固醇的合成而發揮抗真菌作用。

2.本品對孢子菌屬中的頭癬小孢菌、犬小孢菌、石膏樣小孢菌,對毛癬菌屬中的須發癬菌(T.Mentagrogphytes)、深紅色發癬菌(T.Rubrum)、舍恩萊發癬病、斷發癬菌、堇色發癬病、疣狀發菌,對表皮癬菌屬中的絮狀表皮癬菌均有較強的抗菌作用,對暗色孢真菌、雙相真菌和其他絲狀真菌也有明顯抗菌活性,對酵母真菌屬中的新型隱球菌及酒精酵母菌也較敏感,有較托萘酯更寬的抗菌譜;但對酵母真菌中的其他菌及金葡球菌、大腸桿菌和鼠傷寒沙門菌等細菌并無抗菌作用。本品有抑制真菌作用,但無殺真菌作用。

3.對深紅色發癬菌,利拉萘酯的MIC90最低,為0.039～0.78μgmL-1,托西酯(tolciclate)的MIC90值是利拉萘酯的2倍,聯苯芐唑的MIC90值很高,是利拉萘酯的64～128倍以上;對須發癬菌,利拉萘酯的MIC90同樣是最低,為0.078～0.0156μgmL-1,而聯苯芐唑的MIC90濃度很高,是利拉萘酯的32～64倍以上,利拉萘酯對皮膚絲狀菌的MIC90為0.002～0.156μgmL-1。對于感染了須毛癬菌的豚鼠局部皮膚的治療,其療效也明顯優于托萘酯。毛癬菌屬中6種菌經多次轉移培養后,僅有1種轉變對托萘酯有耐藥性,而未發現對利拉萘酯有耐藥現象。

4.本品對中樞神經系統、自律神經系統、呼吸系統、循環系統、消化系統及其他系統都沒有影響,故不良反應出現的可能性很低。

【藥動學】

本品外用主要通過皮膚吸收,皮膚角質化程度影響其吸收。按4mgkg-1經皮給藥,體內Imax為24～32h,在給藥168h后。體內已檢測不到原藥,對雄性大鼠、雌性大鼠、雌性兔血藥最高濃度分別為28.2,44.1,24.9ngmL-1。大鼠經皮給藥4mgkg-1,血液中藥物的t1/2為213～288h;靜脈注射1mgkg-1,t1/2為75.5h。本品吸收后主要與血漿中脂蛋白、白蛋白和α-酸性蛋白結合,余者分布于白色脂肪及褐色脂肪中。其代謝主要是脫甲基化及與葡萄糖醛酸結合,通過膽汁排泄,進行肝腸循環,最后大部分通過尿液排出液體。另外其在胎兒中轉移性低,但靜脈注射14C利拉萘酯,在哺乳大鼠乳汁中放射活度在投入后1h達到最高,為血漿中的10倍,48h后則處于檢測極限以下。 健康成年男子10名,背部涂2%本品乳膏5g,保留12h,單次或qd,連續7d涂敷。結果對皮膚刺激性、過敏性、經皮吸收、藥動學研究表明:單次或多次涂敷,皮膚未出現異常情況,僅多次涂敷有1例皮膚輕度發紅,12h后消失,單次或多次涂敷,血、尿中藥物濃度均低于1ngmL-1,且結核菌素皮膚黏貼試驗均是陰性反應。

【適應癥】　

主要用于治療由敏感菌引起的足癖、體搔、股癖等。

【主要參考資料】

[1]劉東升. 抗真菌藥利拉萘酯的合成和結構確證[D].山東大學,2015.

[2]羅榮,郭晟,劉曉峰.抗真菌新藥利拉萘酯[J].中國新藥雜志,2004(S1):1411-1413.

[3]金榮慶,張海波,孟霆,陳言德.利拉萘酯的合成方法改進[J].中南藥學,2009,7(09):676-678.

[4]李偉,常選妞,郝二軍,何新蕾.利拉萘酯的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2006(02):106-107+63.