89-54-3/5-氨基-2-氯苯甲酸的應用

背景及概述^[1][2]

5-氨基-2-氯苯甲酸中文別名2-氯-5-氨基苯甲酸，CAS號89-54-3，化學式C₇H₆ClNO₂。分子量171.58100。白色-類似結晶粉末，密度1.5，熔點184-188°C(lit.)，沸點373.3ºC at 760 mmHg，閃點179.6ºC，折射率1.648。5-氨基-2-氯苯甲酸可用作醫藥化工合成中間體。

如果吸入2-溴甲基-4-氟苯甲酸甲酯，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

應用^[1][2]

5-氨基-2-氯苯甲酸可用作醫藥化工合成中間體。其應用舉例如下：

1. 制備2-氯-5-碘苯甲酸。

2-氯-5-碘苯甲酸是合成達格列凈、恩格列凈等SGLT-2抑制劑的起始原料，現有生產方法操作復雜，生產成本高。新的合成方法采用鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料，經碘代、酯交換、重氮化氯代、水解等步驟得到產品。

有研究將2-氯-5-氨基苯甲酸加入溶劑硫酸水溶液中，-10℃～10℃下滴加亞硝酸鈉的水溶液，攪拌至反應液中無固體；反應完畢后加入尿素除去未反應的亞硝酸鈉，然后控溫- 10℃～10℃下加入碘化鉀水溶液，室溫下攪拌反應完全，過濾，濾餅用乙酸乙酯溶解、洗滌、干燥、減壓濃縮至干得到粗品，再經甲苯或異丙醇精制得到2-氯-5-碘苯甲酸。

2. 制備氟丙嘧草酯。

氟丙嘧草酯（英文通用名butafenacil，商品名Inspire）是先正達公司開發的一種非選擇性脲嘧啶類除草劑。它于2001年上市，主要用于葡萄園、棉花及非耕地防除禾本科雜草、闊葉雜草和莎草等，苗前和苗后除草用量均為75～150 g/hm2 。合成反應式如下：

具體步驟如下：

步驟1：中間體M-1的合成

向250 mL反應瓶中，依次加入5-氨基-2-氯苯甲酸10.08 g（50.00 mmol）、甲苯70 mL，室溫攪拌5 min后逐滴加入氯化亞砜23.79 g（200 mmol），滴加完畢后，加熱回流至無氯化氫氣體放出為止。減壓蒸除甲苯和多余的氯化亞砜，降溫冷卻，得到黃色油狀物，加入50 mL無水四氫呋喃，攪拌溶解，密封。

步驟2：中間體M-2的合成

冰水浴下，向500 mL反應瓶中加入120 mL無水四氫呋喃，降溫30 min后分批加入60%氫化鈉2.00 g（50 mmol），攪拌10 min后逐滴加入2-羥基異丁酸烯丙酯5.77 g（40.00 mmol），滴加完畢后，室溫攪拌4 h后停止反應。

步驟3：中間體M-3的合成

將上述M-1的四氫呋喃溶液逐滴加入到M-2溶液中，反應體系逐漸由白色變為黃色，滴加完畢后室溫攪拌2h，TLC顯示反應無原料剩余。將混合物倒入100 mL乙醇中，攪拌30 min后減壓蒸除溶劑，向剩余物中加入100 mL水，用乙酸乙酯（100 mL×2）萃取，合并有機相。有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，柱色譜提純得到2.52 g黃色油狀物M-3，質量分數86%，收率18%（以2-羥基異丁酸烯丙酯計）。黃色油狀物直接用于下一步反應。

步驟4：中間體M-4的合成

500 mL反應瓶中加入3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯9.16 g（50.00 mmol）和150 mL無水四氫呋喃，冰水浴下向上述溶液中分批加入氫化鈉6.00 g （150 mmol）。保溫反應1h后，逐滴加入N，N-二甲氨基甲酰氯，滴加完畢后加熱回流1h，TLC顯示無原料剩余。然后將混合物緩慢倒入乙醇中，室溫攪拌10 min后，減壓脫溶，剩余物經柱色譜提純得6.2 g紅色油狀物M-4，粗收率49%，直接用于下一步反應。

步驟5：中間體M-5的合成

向100 mL反應瓶中加入1.49 g（5.00 mmol）M-3、1.90 g（7.50 mmol）M-4和30 mL冰醋酸，加熱回流4 h后TLC顯示反應完全。減壓蒸除乙酸后，將剩余物倒入20 mL水中，然后加入乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合并有機相。有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，經過柱色譜提純得到1.21 g白色固體，質量分數98.5%，收率51.7%，熔點176～178℃。

步驟6：氟丙嘧草酯的合成

向100 mL反應瓶中加入1.21 g（2.63 mmol）M-5、20 mL DMF，室溫攪拌5 min后加入碳酸鉀0.44 g（3.15 mmol），繼續室溫攪拌10 min后加入碘甲烷0.50g（3.15 mmol），室溫攪拌2 h后TLC顯示反應完全。將混合物倒入40 mL水中，加入乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合并有機相。有機相用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶，柱色譜提純得到0.62g粗產品。用乙酸乙酯和石油醚進行重結晶，得到0.54 g白色固體，質量分數99.2%，收率43%，熔點111～112℃。

制備^[1]

1)將溶劑濃硫酸和鄰氯苯甲酸投入反應容器中，控溫-5～5℃滴加硝酸，滴畢保溫反應1～3h，反應完成后冰水淬滅，然后經攪拌、離心、水洗、烘干得到2-氯-5-硝基苯甲酸；

2)將乙醇-水混合溶劑、2-氯-5-硝基苯甲酸、鐵粉和氯化銨加入反應容器中，加熱回流反應3～8小時；反應完成后趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干得到粗品，然后加入乙酸乙酯或甲苯精制得到2-氯-5-氨基苯甲酸。

主要參考資料

[1] CN201611010716.5一種2-氯-5-碘苯甲酸的制備方法

[2] 郭正峰, 陳霖, 英君伍, 等. 氟丙嘧草酯的合成與生物活性[J]. 現代農藥, 2017, 16(5): 13-16.