90-33-5 / 羥甲香豆素

【概述】

羥甲香豆素（hymecromone），又名7-羥基-4-甲基香豆素（7-hydroxy-4-methylcoumarin），也稱4-甲基傘形酮，屬雜環芳香族化合物。是合成香料、醫藥、農藥及染料的重要中間體,可用于作熒光指示劑和酸堿指示劑。廣泛用作熒光染料、殺蟲中間體、膽道解痙藥。

【理化性質】

羥甲香豆素為白色或類白色的結晶性粉末;無臭,無味。在甲醇、乙醇、丙醇中略溶,在水中不溶;在氫氧化鈉溶液中易溶;飽和水溶液的酸堿度為6～7。溶于醇中顯淺紫色熒光,加氫氧化鈉試液顯藍色熒光,加少量稀鹽酸熒光消失,在紫外光燈下照射顯強黃綠色熒光。

【制備方法】

1.Perkin反應法 香族醛與酸酐在堿催化劑存在下縮合脫水制得。

2.Knoevenagal法 芳香醛或脂肪醛在氨或伯、仲胺存在下，與含活潑氫的亞甲基化合物縮合得到。

3.Reformatsky反應法 醛或酮與α-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應，經水解后得到 β-羥基酸酯。

4.Wittig反應法 含有亞甲基化三苯基膦與醛或酮的反應，廣泛用于合成烯烴的反應。

5.Pechmann反應法： 即利用酚與 β-酮酸（或酮酸酯）在酸性條件下反應合成香豆素類化合物的主要方法，通常是發生酯化/酯交換、分子內親電進攻成環、失水得到產物。 方法5的具體實驗方法： 在裝有電動攪拌器、溫度計和回流冷凝管的250ml四口瓶中,加人1、4一二氧六環20ml、濃硫酸2ml和間苯二酚11.0g(0.10mo]).攪拌使其溶解,然后在室溫滴加乙酸乙酸乙酯13.0g(0.10mol),升溫至60℃,反應3h.回收溶劑,將反應殘液倒入100ml冰水中,不斷攪拌,析出白色固體,抽濾,依次用1:1水一乙醇,冷水洗滌產品。將產品溶解在10%NaOH溶液中,然后用稀硫酸調pH=4。析出晶體,得白色針狀精制經甲基香豆素晶體13.7g。

圖1為合成羥甲香豆素的反應方程式

【藥理作用及應用】

1.利膽作用 羥甲香豆素為香豆素衍生物,對消化道平滑肌特別是括約肌具有較強的解痙、鎮痙作用,具有強于阿托品的鎮痛作用,能持續、溫和地促進膽汁分泌,加強膽囊收縮,具有明顯的利膽作用。同時有利于結石排出,對膽總管結石有一定排石效果。另外,羥甲香豆素還常用于膽囊切除術后綜合征的治療。

2.抗菌與殺蟲作用 羥甲香豆素被認為是生物殺蟲劑的“核心”分子，常作為殺蟲劑的中間體（Gutierrez-sanchez2009）。以羥甲香豆素為底物合成了4種衍生物，衍生物1（3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-one)）可非常有效地殺死致乏庫蚊（Culexquinquefasciatus）和埃及伊蚊（Aedesaegypti）的四期幼蟲，LC50分別為1.49μg/L和LC50=2.23μg/L，10μg/L與25μg/L時可全部殺死致乏庫蚊和埃及伊蚊幼蟲。其衍生物2（3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2’-oxo-2H-chromen-7-ylacetate）對兩種蚊蟲卵有顯著殺滅作用，在100μg/L時，80%～85%卵可被殺死。化合物3和4對兩蚊蟲的殺滅活性與1和2相比較低。

3.抗腫瘤作用 羥甲香豆素可抑制人骨髓性白血病細胞HL-60中DNA、RNA、糖蛋白、磷脂的合成，其對HL-60細胞起作用的靶點主要是能量代謝，細胞膜等，并認為羥甲香豆素是通過誘導細胞分化或細胞凋亡來治療白血病。 透明質酸（HA）在腫瘤組織中的含量與正常組織相比顯著升高，在惡性腫瘤生長和轉移中，HA可增強腫瘤細胞的運動性，促進腫瘤的生長和蔓延。羥甲香豆素可抑制透明質酸合成酶在人皮膚成纖維細胞表面的表達。羥甲香豆素能抑制基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）在癌細胞中的表達，達到抑制腫瘤的效用。羥甲香豆素可抑制由7,12-二甲基苯并蒽（DMBA）引起的大鼠皮膚癌。

4.檢測試劑 羥甲基香豆素及其衍生物可作為檢測試劑使用,如用羥甲香豆素可合成酶底物快速檢測試劑甲基傘形酮β吡喃半乳糖苷。另外,羥甲香豆素溶液具有發熒光的特性。

5.抗凝血與解痙作用 以羥甲香豆素為起始化合物合成得到羥甲香豆素鈉鹽和銅、鋅、鈷、鐵、鎳等金屬復合物，與羥甲香豆素相比，其鐵復合物的凝血時間大大延長；并且對由乙酰膽堿引起的豚鼠回腸痙攣，鐵復合物的解痙作用（IC50=1.44×10-5mmol）明顯強于羥甲香豆素。Kostova等合成得到了羥甲香豆素的鈰（Ⅲ）、鑭（Ⅲ）、釹（Ⅲ）稀土復合物，其中釹（Ⅲ）復合物對凝血時間的影響最大，與羥甲香豆素相比鈰（Ⅲ）復合物的解痙作用較強（IC50=2.64×10?5mmol）。

【應用】　

1.醫藥方面 香豆素類化合物作為一種重要的有機雜環化合物，在抗菌、抗凝血和抗腫瘤等方面得到廣泛應用，羥甲香豆素作為一種具有簡單香豆素母核的化合物在醫藥行業香豆素類化合物活性研究中發揮著重要作用，常作為合成醫藥活性成分的重要前體。 羥甲香豆素除了是重要的醫藥中間體外，其自身也具有較高生理活性,羥甲香豆素對7，12-二甲基苯并蒽（DMBA）誘導的試驗大鼠皮膚癌具有較強抗癌活性。另外，羥甲香豆素又是利膽藥—膽通的原料藥，具有強力解痙作用，在治療膽囊炎、膽石癥等療效顯著。

2.工業方面 羥甲香豆素具有較強的光學活性，是藍綠光區的激光染料。它在醇溶液中顯藍色熒光，廣泛應用于熒光材料研究中，被用作熒光指示劑。同時，羥甲香豆素也是一種重要的有機非線性光學材料。羥甲香豆素的二次諧波產生（SHG）效應較強，是一種很好的倍頻材料。

3.農業方面 羥甲香豆素是重要的農藥中間體，以羥甲香豆素為前體合成的羥甲香豆素衍生物具有殺滅農田害蟲、蚊蟲等生物活性，羥甲香豆素的一溴、三溴取代的衍生物具有高效殺滅埃及伊蚊初孵幼蟲的功效。以3-氯-7-羥基-4-甲基香豆素為主要原料合成了一種對蠅類幼蟲和棉花害蟲毒殺效果顯著的農藥—蠅毒磷，廣泛應用于蠶業和畜牧業。

【主要參考資料】

[1]吳明明. 羥甲香豆素噴霧劑的研究[D].西北農林科技大學,2010.

[2]王小蕊. 羥甲香豆素原料藥的合成及質量控制研究[D].西北農林科技大學,2010.

[3]李振. 羥甲香豆素在家兔體內的藥代動力學研究[D].西北農林科技大學,2011.

[4]王書紅,張瑞仁,崔繼文.羥甲香豆素合成工藝改進[J].黑龍江醫藥科學,1999(04):41.