9004-64-2 / 多功能藥用輔料－羥丙纖維素

對于多數(shù)中國的藥物制劑研發(fā)人員而言，一提到羥丙纖維素，想到的就是低取代羥丙纖維素。實(shí)際上羥丙纖維素是由堿性纖維素與環(huán)氧丙烷在高溫高壓下反應(yīng)而得的非離子型纖維素醚，根據(jù)其取代基羥丙氧基含量的不同，分為低取代羥丙纖維素（L-HPC）和高取代羥丙纖維素（H-HPC）。中國藥典收載的羥丙纖維素實(shí)際是L-HPC，其羥丙氧基含量規(guī)定為7.0%-16.0%，而H-HPC（ USP/NF中直接稱之為羥丙纖維素Hydroxypropyl cellulose）的取代度較高， USP/NF中規(guī)定其羥丙氧基量不得超過80.5%；JP中則規(guī)定為53.4%-77.5％。

低取代羥丙纖維素L-HPC不溶于水，在水中溶脹成膠體溶液；在乙醇、丙酮或乙醚中也不溶，具有容易壓制成型和膨脹體積較大的特點(diǎn)，主要作為片劑干粘合劑和崩解劑在中國廣泛應(yīng)用。

高取代羥丙纖維素H-HPC根據(jù)分子量的不同分為很多規(guī)格，亞什蘭公司生產(chǎn)的醫(yī)藥級的H-HPC主要有Klucel HPC ELF，Klucel HPC EF（EXF），Klucel HPC LF（LXF），Klucel HPC JF（JXF），Klucel HPC GF（GXF），Klucel HPC MF（MXF）和Klucel HPC HF（HXF）（X表示細(xì)粒徑規(guī)格）等等。H-HPC常溫下溶于水和多種有機(jī)溶劑，具有良好的熱塑性、黏結(jié)性和成膜性，可以做為粘合劑，成膜劑，親水骨架和熱熔擠出載體等，是應(yīng)用廣泛的多功能輔料，在歐美及日本市場具有較長的應(yīng)用歷史。大家所熟知的Pfizer公司生產(chǎn)的Lipitor（Atorvastatin），Lupin公司生產(chǎn)的Simvastatin，Astrazeneca公司生產(chǎn)的Nexium（Esomeprazole），Sandoz公司生產(chǎn)的Omeprazole，BMS公司生產(chǎn)的Plavix（Clopidogrel）等處方中均含有HPC。

本文就羥丙纖維素Hydroxypropyl cellulose（USP/NF）的應(yīng)用特點(diǎn)做簡單介紹，希望可以為制劑研究和生產(chǎn)人員提供一些新的思路和方法。

1.性能卓越的片劑粘合劑

對于干法工藝，如直接壓片和干法制粒，粘合劑的塑性形變是影響干粘結(jié)效果的重要因素。HPC與其他干粘合劑相比具有玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度低，更容易產(chǎn)生塑性形變的特點(diǎn)，再加上相對較小的粒徑，可以與物料有更多的粘結(jié)表面，從而產(chǎn)生更好的粘合劑效果。圖1 顯示了導(dǎo)致不同純聚合物片劑破裂的徑向壓力^[1]，在一定壓力下，其他聚合物的片劑均會發(fā)生裂片，而HPC片只是產(chǎn)生一定的形變，并無破裂發(fā)生，主要是因?yàn)槠淞己玫乃苄孕巫兛梢蕴岣咂瑒╉g性，防止裂片。圖2 ^[2]顯示的是采用不同粘合劑，在相同條件下以干法制粒工藝制備的布洛芬片的脆碎度情況，可見以HPC 為粘合劑時(shí)片劑的脆碎度最低。

圖1 導(dǎo)致純聚合物片破裂的徑向壓力

圖2 不同粘合劑制備的布洛芬片的脆碎度

對于濕法制粒工藝而言，粘合劑溶液要發(fā)揮最佳的粘結(jié)效果，首先需要溶液能在物料表面較好的展布開，就是說粘合劑溶液對物料要有良好的潤濕性。表1 顯示的是不同溶液對萘普生處方的潤濕性，可見，HPC溶液對于疏水性物料具有較小的接觸角，更好的潤濕性，因此可以在物料表面形成一層比較均勻的粘合劑膜，提高制粒效果。最終壓制的片劑硬度也表明HPC溶液制備的萘普生片劑機(jī)械強(qiáng)度最高。

表1 不同溶液對萘普生處方的潤濕性

由此可見，不論是干法工藝還是濕法工藝，HPC均可以作為首選的片劑粘合劑。HPC良好的塑性形變可以用于改善可壓性差，易發(fā)生頂裂片劑的處方，也可以改善脆性物料的制粒效果，減少細(xì)粉，提高顆粒得率。

2.用于緩控釋制劑

親水凝膠骨架體系是現(xiàn)代口服緩控釋體系中最為常用的，主要是由于其工藝相對簡單，工藝成熟，無需特殊設(shè)備。羥丙甲纖維素，羥丙基纖維素，海藻酸鈉，黃原膠，聚氧乙烯等都是常用的親水凝膠骨架材料。中、高分子量的HPC形成的凝膠可以較好的控制藥物的釋放。一般來說，細(xì)粒徑規(guī)格的HPC可以較快的水化，較快的形成凝膠層，有利于在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放，抑制突釋的目的。

YOSHIHARU^[3]等研制開發(fā)的鹽酸異丙腎上腺素緩釋片，利用噴霧干燥技術(shù)將HPC和乳糖進(jìn)行混合，鹽酸異丙腎上腺素緩釋片的硬度和崩解時(shí)間都隨著HPC含量的增加而增加，隨著HPC分子量的增加，藥物釋放減慢。HPC的分子量和用量是影響藥物釋放速度的重要影響因素，甚至是決定性因素^[4，5]。

Harcum^[6]等以HPC為骨架材料，采用干法制粒方式制備苯丙醇胺緩釋片，考察了HPC粒徑（粗粒徑的HF和細(xì)粒徑的HXF）和工藝參數(shù)等對藥片機(jī)械性質(zhì)和釋放度的影響，結(jié)果，細(xì)粒徑規(guī)格的HPC制備的緩釋片硬度更高，控制藥物釋放的效果更好。更有意思的是，干法制粒工藝參數(shù)對細(xì)粒徑HPC HXF骨架體系幾乎沒有影響，而對粗粒徑HPC HF骨架體系影響較大。可見細(xì)粒徑HPC HXF是制備親水凝膠骨架體系的，不僅可以更有效的控制藥物釋放，且對工藝的耐受性更好。

圖3 HPC粒徑及干法制粒工藝參數(shù)對苯丙醇胺緩釋片釋放度的影響

對于高劑量高水溶性的化合物如鹽酸二甲雙胍，如需制備親水凝膠骨架片，通常需要的聚合物比例很大，給服用帶來較大困難。如果以HPC作為載體，采用熱熔擠出法制備，則可以制得孔隙率更低，緩釋效果更好，且載藥量更大的片劑。由于HPC熱塑性好，玻璃轉(zhuǎn)化溫度低，在制備高載藥量的鹽酸二甲雙胍緩釋片時(shí)，可以保證熱熔擠出工藝的順利進(jìn)行。

3.用于藥物增溶

隨著難溶性藥物比例越來越高 ，制劑研發(fā)人員面臨的增溶挑戰(zhàn)也越來越大。對于固體制劑而言，原料藥微粉化或在處方中加入交聯(lián)聚維酮等超級崩解劑都是簡單且有一定效果的增溶手段。R.Talukder等^[7]發(fā)現(xiàn)了另一種鮮有報(bào)道的增溶方法，就是在難溶性藥處方中直接加入HPC或原料與HPC共研磨，就可以達(dá)到較好的增溶效果。圖4顯示的是HPC處理后的布洛芬的溶出度，對于模型藥卡馬西平和硝苯地平也顯示出類似的結(jié)果。HPC的增溶作用與其較小的表面張力和良好的潤濕性有很大關(guān)系。

圖4 布洛芬,布洛芬-HPC物理混合物與布洛芬-HPC共研磨物的溶出曲線

另外，由于HPC的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度較低，且熱塑性好，可以在不加增塑劑的情況下順利操作，是熱熔擠出技術(shù)的良好載體。

4.用于粘膜黏附性給藥

對于粘膜黏附性給藥體系，保證制劑在給藥部位的停留時(shí)間是非常重要的。吳云娟^[8]等將HPC加入三七總皂苷鼻腔噴霧劑中，使制劑在鼻粘膜的滯留時(shí)間延長，增加了藥物吸收，克服了口服制劑生物利用度低，而注射劑存在安全性和患者順應(yīng)性問題等缺陷。治療淺表性膀胱癌、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的有效局部化療方法就是采用抗癌藥膀胱灌注，通常是灌注抗癌藥水溶液，不僅需要反復(fù)多次、大劑量灌注,還可能發(fā)生膀胱刺激癥、血尿、膀胱萎縮等副作用,且易產(chǎn)生耐藥性,療效較差。為解決趙國防^[9]等用粘膜粘附劑HPC與抗癌藥MMC 制成粘膜粘附性抗癌藥,MMC依靠HPC的粘膜黏附作用，可以較長時(shí)間滯留于膀胱,使得MCC在尿液里的半衰期延長4.7倍,從而可能提高療效,減少了藥物應(yīng)用劑量和頻度。

其他

HPC因其良好的塑性及成膜性，在薄膜包衣配方中也有較多應(yīng)用。 對于膜控制劑，HPC不僅可以作為致孔劑，同時(shí)具有增塑劑的作用。另外，HPC在助懸，增稠方面也有較多應(yīng)用^[10]。

結(jié)論

HPC作為一種多功能輔料，雖然HPC在中國的應(yīng)用不是特別廣泛，但是其在西方和日本應(yīng)用悠久，隨著國內(nèi)仿制藥開發(fā)和仿制藥一致性評價(jià)的深入開展，隨著其應(yīng)用潛力的不斷發(fā)掘，相信國內(nèi)研發(fā)人員對HPC的認(rèn)識會越來越深刻，應(yīng)用會越來越廣泛。

參考文獻(xiàn)：

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